ยาที่เกี่ยวข้องกับการแข็งตัวของเลือด (1)

"ถ้าคุณอยากเข้าใจสิ่งต่างๆในวันนี้ คุณต้องค้นหาอดีตของมัน"Ž

Pearl Buck กล่าวไว้ว่า "ถ้าคุณอยากเข้าใจสิ่งต่างๆ ในวันนี้ คุณต้องค้นหาอดีตของมัน" ประวัติศาสตร์มีเพียงหนึ่งเดียว แต่บันทึกทางประวัติศาสตร์นั้นมีเยอะ บางอย่างก็ไม่ตรงกัน ความพยายามรวบรวมจากหลายแหล่ง เพื่อหาข้อสรุปช่วยให้เราเข้าใกล้ "หนึ่งเดียว" นั้นมากขึ้น

ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (Anticoagulant)
Heparin
ค.ศ. 1911 ที่ฝรั่งเศส Doyon สกัดสารอย่างหนึ่งได้จากตับและพบว่ามันฤทธิ์ป้องกันการแข็งตัวของเลือด เขาตั้งชื่อสารนี้ว่า Antithrombine แต่การ ค้นพบของเขาไม่ได้รับการสนใจ.

ต้นศตวรรษที่ 20 นั้น William Henry Ho-well (1860-1945) แพทย์ชาวอเมริกันที่มหาวิทยาลัย Johns Hopkins พยายามสกัดสารที่ชื่อ Kephalin จากสมอง สารนี้มีฤทธิ์ทำให้เลือดแข็งตัว แต่สารที่เขาสกัดได้ยังไม่บริสุทธิ์ ค.ศ. 1915 Jay McLean (1890-1957) นักศึกษาแพทย์ชั้นปีที่ 2 มาหาเขาและบอกว่าสนใจทำงานวิจัยก่อนจะเข้าเรียนแพทย์ในชั้นปีต่อไป โดยของานวิจัยที่ใช้เวลาไม่เกิน 1 ปี เขาจึงมอบหมายให้ McLean สกัดสาร Kephalin ให้บริสุทธิ์.

ธันวาคมปีนั้นเองงานของ McLean คืบหน้าไปมาก มีเวลาเหลือพอสมควรเขาจึงใช้เทคนิคของ Howell ลองสกัดจากอวัยวะอื่นๆ ดูบ้าง. จากการทดลองพบว่าสารที่สกัดได้จากตับมีฤทธิ์ทำให้เลือดแข็งตัวอ่อนกว่า Kephalin มาก ตรงกันข้ามเมื่อทิ้งไว้นานมันกลับทำให้เลือดแข็งตัวช้ากว่าปกติเสียอีก.

เขาบอกเรื่องนี้แก่ Howell แต่ Howell ไม่เชื่อ เขาจึงนำเลือดแมวใส่ขวดและใส่สารที่สกัดได้ลงไป ปรากฏว่าเลือดไม่แข็งตัวจริงๆ แม้เวลาจะผ่านไปนานเท่าใด. Howell เห็นดังนั้นจึงทำการวิจัยต่อจนสกัดสารต้านการแข็งตัวของเลือดดังกล่าวได้ในปี ค.ศ. 1922 และตั้งชื่อสารนี้ว่า heparin มาจากภาษากรีก "Hepar" ที่แปลว่า "ตับ".

ปัจจุบันทราบแล้วว่ายาฉีด heparin ออกฤทธิ์โดยกระตุ้นเอนไซม์ antithrombin III ที่ยับยั้งการทำงานของ Factor IIa และ Xa เป็นผลให้เลือดแข็งตัวช้า ยานี้มีประโยชน์มากเช่นใช้ในการฟอกไตและใช้ในการผ่าตัดหัวใจแบบเปิด.

Warfarin
ก่อนจะพูดถึงยาตัวนี้ขอเล่าถึงวิตามินเคก่อนนะครับ ค.ศ. 1929 Henrik Carl Peter Dam (1895- 1976) นักเคมีชาวเดนมาร์กที่มหาวิทยาลัยแห่ง Copenhagen ทำการศึกษาในไก่ว่าถ้าถูกจำกัดอาหาร มันจะสร้างโคเลสเตอรอลเพิ่มขึ้นหรือไม่ซึ่งก็พบว่าเป็นจริง แต่เขาสังเกตว่าไก่ที่ถูกจำกัดอาหารนั้นมีอาการเลือดออกร่วมด้วย ตอนแรกเขาคิดว่าเป็นโรคลักปิดลักเปิดจึงเพิ่มอาหารที่มี Vitamin C สูงเข้าไป แต่ปรากฏว่าไก่ก็ยังมีเลือดออกอยู่ดี.

ค.ศ. 1934 เขาทดลองให้ไก่กิน Hampseed ปรากฏว่าป้องกันเลือดออกได้ เขารายงานเรื่องนี้ ในวารสารการแพทย์โดยใช้ภาษาเยอรมันว่า Koagulation Vitamin ทำให้สารนี้มีชื่อว่า vitamin K. ต่อมาค.ศ. 1939 Edward Adelbert Doisy (1893-1986) นักเคมีชาวอเมริกันที่มหาวิทยาลัย St Louis ก็ค้นพบโครงสร้างของ vitamin K และเป็น Louis F. Feiser (1899-1977) นักเคมีชาวอเมริกันที่มหาวิทยาลัย Harvard เป็นคนแรกที่สังเคราะห์ vitamin K ได้สำเร็จ.

Dam และ Doisy ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ประจำปีค.ศ. 1943.

Vitamin K เกี่ยวข้องกับระบบการแข็งตัวของเลือดอย่างไร? เป็นปริศนาอยู่นาน จนกระทั่งค.ศ. 1974 Stenflo และคณะพบว่า vitamin K มีส่วนสำคัญ ที่ทำให้ Factor II, VII, IX และ X ทำงานได้ปกติ เมื่อขาดมันไปจึงทำให้เลือดแข็งตัวช้านั่นเอง.

คราวนี้มาเข้าเรื่องการพัฒนายาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดกินกัน ค.ศ. 1920 เกิดโรคประหลาดในวัวที่สหรัฐฯและแคนาดา โดยวัวที่ล้มป่วยจะมีเลือดออกผิดปกติ. ค.ศ. 1921 Frank Schofield สัตวแพทย์ชาวแคนาดาบ่งชี้ว่าวัวที่ป่วยได้รับพิษจากการกินอาหารสัตว์ที่ทำมาจากไม้เลื้อยกลุ่ม sweet clover. ต่อมาค.ศ. 1929 L. M. Roderick สัตวแพทย์ที่ North Dakota สหรัฐฯแสดงให้เห็นว่าโรคนี้เกิดจากการขาด prothrombin.

ค.ศ. 1939 Ed Carson เกษตรกรที่ Wisconsin ไปปรึกษาเรื่องนี้กับ Karl Paul Gerhard Link (1901-1978) นักชีวเคมีชาวอเมริกันที่มหาวิทยาลัย Wisconsin เขาจึงร่วมกับนักศึกษาปริญญาเอกประกอบด้วย Harold Campbell, Ralph Overman, Charles Huebner และ Mark Stahmann วิจัยเรื่องนี้จนพบว่าสารที่ทำให้เลือดออกดังกล่าวคืออนุพันธ์ของ Coumarin ค.ศ. 1942 บริษัทยาแห่งหนึ่งได้ผลิตออกสู่ตลาดโดยใช้ชื่อว่า dicoumarol.

Link พัฒนาสารนี้ต่อให้มีฤทธิ์แรงมากขึ้นโดยจุดประสงค์เพื่อใช้เป็นยาเบื่อหนู ความพยายามของ Link สำเร็จในปีค.ศ. 1948 เขาสังเคราะห์ได้สารใหม่ที่มีฤทธิ์แรงกว่า dicoumarol ถึง 5-10 เท่าและตั้งชื่อ ว่า warfarin โดย Warf มาจากตัวย่อของ Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) ส่วน arin มาจากส่วนท้ายของ coumarin (บางคนล้อเลียนว่า WARF ย่อมาจาก Wisconsin Anti-Rat Foundation).

ค.ศ. 1951 เกิดเรื่องบังเอิญเมื่อชายคนหนึ่งพยายามฆ่าตัวตายด้วยการกินยาเบื่อหนู Warfarin แต่ปรากฏว่าไม่ตาย แถมร่างกายยังกลับมาเป็นปกติ นักวิทยาศาสตร์เล็งเห็นประโยชน์จากเรื่องนี้ จึงเริ่มศึกษาการใช้ยานี้ในมนุษย์และผ่านการรับรองในปี ค.ศ. 1954.

ปัจจุบันทราบแล้วว่า warfarin ออกฤทธิ์ยับยั้ง vitamin K ทำให้ Factor II, VII, IX และ X ทำงานได้ไม่ดีเลือดจึงแข็งตัวช้า. ยานี้มีประโยชน์มากสำหรับผู้ป่วยที่เสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดเช่น ผู้ป่วยหัวใจเต้นเร็วผิดปกติบางชนิดและผู้ป่วยหลังผ่าตัดใส่ลิ้นหัวใจเทียม เป็นต้น.

Link ได้รับรางวัลลาสเกอร์ (Lasker award) สาขาวิจัยพื้นฐานประจำปีค.ศ. 1955 และได้รับรางวัลลาสเกอร์ (Lasker award) สาขาวิจัยทางคลินิกประจำปี ค.ศ. 1960.

ผู้ป่วยที่รับประทานยา warfarin ต้องตรวจเลือดติดตาม Protrombin Time (PT) อยู่เป็นประจำ เนื่อง จาก PT แต่ละห้องปฏิบัติการมีค่าที่กระจัดกระจายมาก ทศวรรษที่ 1980s จึงเริ่มมีการนำค่า PT ปกติไปเปรียบเทียบกับค่ามาตรฐานคำนวณเป็น International Normalized Ration (INR) ซึ่งใช้มาจนถึงปัจจุบัน การที่ต้องตรวจเลือดอยู่บ่อย ๆ ทำให้ไม่สะดวกจึงมีการคิดค้นยาที่ยับยั้ง Factor Xa โดย ตรงหรือ Factor Xa inhibitor ซึ่งไม่จำเป็นต้องตรวจเลือดติดตาม INR ปัจจุบันยังอยู่ในขั้นตอนของการวิจัยโดยยาที่ก้าวหน้ามากที่สุดคือ rivaroxaban และ apixaban.

ธีรวัฒน์ บูระวัฒน์ พ.บ.
โรงพยาบาลบ้านแหลม, จังหวัดเพชรบุรี
E-mail : [email protected]
www.geocities.com/tantanodclub