กาฬโรค โรคเก่าอุบัติใหม่

กาฬโรคเป็นโรคที่รู้จักกันมาแต่โบราณกว่า 2000 ปี มีการบันทึกไว้ว่ามีการระบาด ครั้งใหญ่ในโลกหลายครั้ง การระบาดใหญ่ที่มีผู้คนเสียชีวิตจำนวนมากเกิดขึ้นในยุโรปในปี พ.ศ. 1890-1894 โดยมีการเรียกว่า Black Death ทำให้มีผู้เสียชีวิตประมาณ 17-28 ล้านคน คิดเป็นประมาณหนึ่งในสี่ของประชากรในยุโรปที่เสียชีวิต หลังจากนั้นก็มีการระบาดในประเทศจีนและฮ่องกงในช่วงปี พ.ศ. 2403-2433 ในปี พ.ศ. 2437 Alexandre Emile Jean Yersin แพทย์ชาวฝรั่งเศสเป็นผู้พบเชื้อก่อโรค และได้ตั้งชื่อเชื้อเพื่อเป็นเกียรติแก่ผู้ค้นพบว่า " Yersinia" หลังจากนั้นได้มีการระบาดอีกหลายครั้งในทวีปอเมริกา แอฟริกาและเอเชีย¹   หลังจากนั้นในช่วงสงครามเย็นได้มีการนำเชื้อนี้มาผลิตเป็นอาวุธชีวภาพ ซึ่งมีความอันตรายสูง และจำเป็นจะต้องมีการเตรียมพร้อมทางด้านสาธารณสุข² การเรียกชื่อกาฬโรค, ไข้ดำ หรือการตายสีดำ (black death) เพราะโรคดังกล่าวเป็นการติดเชื้อแกรมลบ เมื่อมีการติดเชื้อรุนแรงในกระแสเลือดจะทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดทำให้มีการตายของเนื้อเยื่อทำให้มีสีดำ.

กาฬโรคเกิดจากเชื้อแบคทีเรีย Yersinia pestis ซึ่งอยู่ใน genus Yersinia เป็นโรคติดเชื้อที่รุนแรงมีการระบาดมาตั้งแต่สมัยก่อนคริสตกาล ทำให้มีผู้ป่วยล้มตายเป็นจำนวน มากนอกจากนี้ genus Yersinia ยังพบเชื้อที่ก่อโรคในคนชนิดอื่นอีกได้แก่ Yersinia   enterocolitica และ Yersinia pseudotuberculosis มักจะทำให้เกิดการติดเชื้อในลำไส้ ทำให้เกิดลำไส้อักเสบ (enteritis) รวมไปถึงภาวะต่อมน้ำเหลือง ในช่องท้องอักเสบ (mesenteric lymphadenitis) โดยที่บางครั้งทำให้มีอาการคล้ายไส้ติ่งอักเสบได้.

เชื้อ Yersinia pestis เป็นแบคทีเรีย แกรมลบ รูปแท่งมีการติดสีเข้มที่ปลายเชื้อทั้ง 2 ข้างจัดอยู่ในตระกูล Enterobacteriaceae โดยมี 3 biovars ได้แก่ Antiqua, Medievalis และ Orientalis การตั้งชื่อสัมพันธ์กับการระบาดและการกระจายตัวในพื้นที่.

ในช่วงปี พ.ศ. 2513-2541 ได้มีการรายงานการระบาดของกาฬโรคในหลายประเทศ (ภาพที่ 1)³ การระบาดของโรคเกิดขึ้นในประเทศโลกที่สาม ในช่วงปี พ.ศ. 2530-2544 มีการรายงานผู้ป่วย 36,876 รายใน 25 ประเทศ โดยมีผู้เสียชีวิต 2,847 ราย คิดเป็นอัตราการเสียชีวิตถึงร้อยละ 8 ของผู้ป่วย⁴ ในปี พ.ศ. 2549 มีการระบาดของกาฬโรคปอดและต่อมน้ำเหลือง ที่ประเทศอูกันดา มีผู้ป่วย 127 ราย เสียชีวิต 28 ราย (คิดเป็นอัตราการเสียชีวิตร้อยละ 22) ทำให้มีการตื่นตัวมากขึ้นถึงโรคอุบัติซ้ำนี้⁵  

การระบาดครั้งล่าสุดของกาฬโรคปอดเกิดขึ้นที่เมืองจื่อเคอทัน (Ziketan) มณฑลชิงไห่ (Qinghai) ทางภาคตะวันตกเฉียงเหนือของประเทศจีน ทำให้มี ผู้เสียชีวิต 3 ราย ผู้ป่วย 9 รายในผู้ป่วยกลุ่มนี้มีผู้ป่วย อาการหนัก 1 ราย (ณ วันที่ 6 สิงหาคม พ.ศ. 2552) และมีการกักกันคนในท้องที่ที่มีการระบาดของโรค ไม่ให้มีการเคลื่อนย้ายกว่า 10,000 คน. ผู้ป่วยที่เสียชีวิตรายแรกเป็นผู้ป่วยชาย อายุ 32 ปี อาชีพเลี้ยงสัตว์ โดยการติดเชื้อของผู้ป่วยรายแรกนี้ได้สันนิษฐานว่าอาจติดจากสุนัขของผู้ป่วย โดยสุนัขของผู้ป่วยตายหลังจากกินตัวมาเมิต (Marmot) (ภาพที่ 2) ที่เป็นพาหะกาฬโรค โดยสุนัขน่าจะเสียชีวิตจากกาฬโรคและผู้ป่วยรายนี้ได้ทำการฝังสุนัขที่ติดเชื้อโดยปราศจากการป้องกัน จึงคาดว่าน่าจะมีการติดเชื้อจากการถูกหมัดกัดขณะดูแลและฝังสุนัขที่ติดเชื้อ. ผู้ป่วยรายแรกนี้เสียชีวิตในอีก 3 วันต่อมาหลังจากติดเชื้อ⁶ อย่างไรก็ตาม สุนัขเป็นสัตว์ที่ติดเชื้อได้ยากกว่าสัตว์ตระกูลแมว (Feline)⁹

การติดต่อของเชื้อกาฬโรค (ภาพที่ 3) มักติดต่อ กันในสัตว์ที่นำเชื้อได้ เช่น สัตว์ตระกูลหนู แมว ผ่านทางพาหะคือ หมัด (Xenopsylla cheopis) และการกินสัตว์ที่ติดเชื้อ. ส่วนการติดต่อมาสู่คนเกิดขึ้นได้ 3 ทาง ได้แก่ การถูกหมัดที่มีเชื้อกัด การสัมผัสเนื้อเยื่อ ของสัตว์ที่ติดเชื้อ และการสูดดมสัมผัสสารคัดหลั่งจาก ทางเดินหายใจของสัตว์ที่ติดเชื้อ หลังจากนั้นจึงเกิดการติดเชื้อจากคนสู่คนโดยการสูดดมหรือสัมผัสละอองที่มีสารคัดหลั่งจากระบบทางเดินหายใจของผู้ติดเชื้อ.7 การติดเชื้อเข้าสู่ทางเดินหายใจดังกล่าวจึงจัดอยู่ในประเภท droplet infection กาฬโรคปอดมีอำนาจในการกระจายโรคจากคนสู่คน (R0, Reproductive number) มีค่า 1.3 กล่าวคือผู้ป่วยกาฬโรคปอด 1 คนสามารถกระจายไปยังผู้อื่นได้ประมาณ 1.3 คน.¹⁰
 

อาการแสดงของกาฬโรค
โดยทั่วไปกาฬโรคมีระยะฟักตัว 2-6 วัน แต่สำหรับกาฬโรคปอดจะมีระยะฟักตัวประมาณ 2 วัน¹¹ อาการและอาการแสดงมีหลากหลายดังนี้

กาฬโรคต่อมน้ำเหลือง (bubonic plague) 
 เป็นภาวะที่พบบ่อยที่สุด เกิดขึ้นหลังจากติดเชื้อ 2-7 วัน เชื้อจะแบ่งตัวบริเวณต่อมน้ำเหลืองใกล้เคียงกับบริเวณที่มีการติดเชื้อ ทำให้มีอาการอ่อนเพลีย ไข้สูงหนาวสั่น ปวดศีรษะ ปวดบริเวณต่อมน้ำเหลือง ร่วมกับมีต่อมน้ำเหลืองอักเสบอย่างรวดเร็ว. ในบางรายมีอาการปวดมากจนขยับตัวในบริเวณนั้นไม่ได้ ต่อมน้ำเหลืองที่อักเสบจะโตขึ้นมีขนาด 1-10 ซม. บวม ตึง แดง ร้อน ผิวหนังบริเวณตำแหน่งที่เป็นทางเข้าของเชื้อมักจะมีร่องรอยเป็น ตุ่มนูนแดงเล็กๆ, ตุ่มน้ำใส ซึ่งเกิดเป็นภาวะผิวหนังอักเสบหรือเป็นหนองได้ในภายหลัง ในรายที่ไม่ได้รับการรักษาทำให้มีการแพร่กระจายของเชื้อทางกระแสเลือดและเสียชีวิตได้ในเวลาอันรวดเร็ว.

กาฬโรคในกระแสเลือด (septicemic plague) 
 เป็นภาวะที่รุนแรงมากขึ้น มีการแพร่กระจายของเชื้อในกระแสเลือดอย่างรวดเร็ว โดยอาจไม่พบลักษณะต่อมน้ำเหลืองอักเสบที่ชัดเจน แต่มีอาการรุนแรง ทำให้เกิดภาวะช็อกและมีการแข็งตัวของเลือดในหลอดเลือดทั่วร่างกาย (disseminated intravascular coagulation) ทำให้เกิดภาวะเลือดออกและมีลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด ทำให้เนื้อเยื้อบริเวณ ส่วนปลายของร่างกายที่ขาดเลือดมีสีดำคล้ำ (gangrene) จึงเป็นที่มาของคำว่า Black DeathŽ ซึ่ง ใช้เรียกการระบาดของโรคในยุคกลาง ในปี พ.ศ. 2523-2527 มีรายงานการติดเชื้อกาฬโรคในรัฐนิวเม็กซิโก สหรัฐอเมริกา พบผู้ป่วยที่มีกาฬโรคในกระแสเลือดถึงร้อยละ 25 ของผู้ป่วยกาฬโรคทั้งหมด และมีอัตราการเสียชีวิตถึงร้อยละ 33.⁸

กาฬโรคปอด (pneumonic plague) 
 เป็นภาวะที่มีปอดอักเสบรุนแรงจากการ ติดเชื้อ ซึ่งเกิดได้ทั้งจากการแพร่กระจายมาทางกระแสเลือด และติดเชื้อที่ปอดโดยตรงทางลมหายใจ จากฝอยละอองสารคัดหลั่งของผู้ที่ติดเชื้อ เคยมีรายงาน การติดเชื้อจากแมวสู่คน.⁹ ผู้ป่วยจะมีอาการไข้ ไอ  มีเสมหะ ไอเป็นเลือด หอบอย่างรวดเร็ว ร่วมกับมีภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด อัตราการเสียชีวิตสูงถึงร้อยละ 50 และมักจะตรวจพบเชื้อในเสมหะ. ผู้ป่วยต้องถูกกักกันโรคด้วยวิธี respiratory droplet precautions เพื่อป้องกันการระบาดของโรคเพราะสามารถ ติดต่อจากคนสู่คนได้.

นอกจากนี้ยังมีการติดเชื้อที่ตำแหน่งอื่นๆ ซึ่งพบได้ไม่บ่อย ได้แก่ ติดเชื้อในเยื่อหุ้มสมอง (plague meningitis) ผู้ป่วยมักมีอาการไข้ ปวดศีรษะ คอแข็ง สับสน ลักษณะอาการแยกได้ยากจากเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อแบคทีเรียอื่นๆ โดยมีรายงานตรวจพบ endotoxin ของเชื้อจากน้ำไขสันหลังด้วยวิธี limulus test12 ในบางรายมีอาจมีการติดเชื้อบริเวณลำคอทำให้คออักเสบเจ็บคอ ร่วมกับมีต่อมน้ำเหลืองบริเวณคอโต หรืออาจตรวจพบเชื้อโดยไม่มีอาการ (asymtomatic) ก็ได้.
 

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการมีลักษณะเหมือน การติดเชื้อแบคทีเรียที่รุนแรงทั่วไป ได้แก่ การตรวจเม็ดเลือดผู้ติดเชื้อมักพบเม็ดเลือดขาวเพิ่มขึ้นในโดยมีเม็ดเลือดขาวชนิด polymorphonuclear cell เป็นส่วนใหญ่โดยมี toxic granule และ vacuolations อาจมีภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากการแข็งตัวของเลือดในเลือดทั่วร่างกาย (disseminated intravascular coagulation) มักพบความผิดปกติของการทำงานตับ มีเอนไซม์ตับและค่าบิริรูบินที่สูงขึ้น ในรายที่เป็นรุนแรงจะตรวจพบการทำงานของไตที่ลดลง และเกิดภาวะไตวาย.
 

การวินิจฉัย
ในผู้ป่วยที่มีอาการที่เข้าได้กับกาฬโรคและมีประวัติสัมผัสในบริเวณที่มีการระบาด (โดยผู้ป่วยส่วนมากจะมีประวัติสัมผัสโรคที่ชัดเจน) การตรวจย้อมเชื้อและเพาะเชื้อจากตำแหน่งสงสัยว่ามีการติดเชื้อ ได้แก่ เลือด ต่อมน้ำเหลือง ผิวหนังและน้ำไขสันหลัง ใน media เช่น brain-heart infusion [BHI]          broth, sheep blood agar, chocolate agar, หรือ  MacConkey agar การตรวจทางภูมิคุ้มกันวิทยาอาจมีส่วนช่วยในการวินิจฉัยในรายที่ผลเพาะเชื้อเป็นลบ โดยดูจากการเพิ่มขึ้น 4 เท่าของปริมาณภูมิคุ้มกัน ที่เพิ่มขึ้นหลังจากติดเชื้อ 1-2 สัปดาห์ หรือผลตรวจระดับภูมิคุ้มกันที่สัดส่วนมากกว่า 1 : 128⁷

การรักษา
ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2491 ยาปฏิชีวนะหลักในการรักษากาฬโรคคือ ยา streptomycin โดยให้ในขนาด 30 มก./กก./วัน แบ่งฉีดเข้าทางกล้ามเนื้อวันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วัน โดยทั่วไปมีการตอบสนองต่อยาดี ไข้มักจะลงใน 3 วัน.¹³ ในระยะหลังได้เริ่มมีการใช้ยา gentamicin  แทน streptomycin มากขึ้นเนื่องจากมีผลข้างเคียงต่ำกว่าและการให้ยาเข้าทางหลอดเลือดทำให้ยาได้ระดับที่ต้องการรวดเร็วและแน่นอนมากกว่า และการบริหารยาเพียงวันละครั้งทำให้สะดวกมากกว่า. นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่ายา gentamicin มีประสิทธิภาพ  ไม่ด้อยไปกว่า streptomycin ด้วยเหตุนี้จึงทำให้ยา gentamycin เป็นยาหลักในการรักษากาฬโรค¹⁴ ใน รายที่มีข้อห้ามของยาในกลุ่ม aminoglycoside ยา ทางเลือกที่ใช้ได้แก่ยาในกลุ่ม tetracycline โดยใช้ doxycycline เป็นยาหลักสามารถให้ได้ทั้งในรูปยาฉีดและรับประทาน. การให้ยาควรที่จะให้ยาในปริมาณ ที่สูงในวันแรกเพื่อให้ยาได้ระดับอย่างรวดเร็ว
(doxycycline 200 มก. ทุก 12 ชั่วโมง) หลังจากนั้นจึงให้ยาในระดับปกติ¹⁵ นอกจากนี้การติดเชื้อในตำแหน่งที่ระดับยาเข้าถึงได้น้อย เช่น การติดเชื้อในสมอง ควรพิจารณาให้ยาในกลุ่ม chloramphenicol ร่วมด้วย.

ยา trimethoprim-sulfamethoxazole มีหลักฐานว่ารักษากาฬโรคต่อมน้ำเหลืองได้ แต่มีการตอบสนองที่ค่อนข้างช้า จึงยังไม่แนะนำให้ใช้เป็นยาตัวแรก.

ยาในกลุ่ม fluoroquinolones ยังไม่มีหลักฐานถึงประสิทธิภาพการรักษาในมนุษย์. 

ยากลุ่มอื่นๆ เช่น penicillins, cephalospo-rins และ macrolides มีความไวต่อเชื้อและผลการรักษาที่ไม่ดี ไม่ควรใช้ในการรักษา7 นอกจากการให้ยาปฏิชีวนะแล้วการดูแลรักษาทั่วไป มีความสำคัญไม่ยิ่งหย่อนไปกว่ากัน การให้สารน้ำอย่างเพียงพอ การดูแลผู้ป่วยในภาวะที่มีการติดเชื้อในกระแสเลือด ภาวะ DIC และภาวะช็อก ล้วนมีความสำคัญในการทำให้อัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยเพิ่มขึ้น.¹⁶ 

การป้องกันและการควบคุมโรค
กาฬโรคถือเป็นโรคระบาดร้ายแรงที่ทุกประเทศและองค์การอนามัยโลกให้ความสำคัญในการป้องกันและควบคุมไม่ไห้เกิดการระบาดใหญ่ การเฝ้าระวังและป้องกันการแพร่กระจายโรคมีความสำคัญ โดยเฝ้าระวังและมาตรการป้องกันแบบ respiratory droplet precautions โดยการใส่ถุงมือ เสื้อคลุม หน้ากาก และแว่นตาป้องกัน เวลาสัมผัสผู้ป่วย สิ่งส่งตรวจ      ในห้องปฏิบัติการควรส่งในระบบชีวนิรภัยระดับ 2 (BSL-2 precautions) และสิ่งส่งตรวจเพาะเชื้อควรทำในตู้ชีวนิรภัยภายในห้องปฏิบัติการชีวนิรภัยระดับ 3 (BSL-3).

การป้องกันด้วยวัคซีน
วัคซีนกาฬโรคทำจากเชื้อตาย เคยใช้ในสมัยสงครามเวียดนาม เนื่องจากวัคซีนไม่สามารถป้องกันการติดเชื้อทางการหายใจได้และต้องฉีดหลายเข็ม ร่วมกับในปัจจุบันสุขอนามัยและการสาธารณสุขดีขึ้นทำให้การระบาดของโรคลดลง และมีการให้ยา post exposure prophylaxis ด้วยเหตุผลดังกล่าวทำให้ไม่มีการใช้วัคซีนในปัจจุบัน¹⁷ ปัจจุบันยังได้มีการ  พัฒนาวัคซีนโดยหวังผลเพื่อป้องกันหากมีการใช้เชื้อกาฬโรคเป็นอาวุธชีวภาพ.¹⁸

การป้องกันหลังการสัมผัสเชื้อ (post exposure prophylaxis)
การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันควรให้ภายใน 7 วันหลังสัมผัสโรคในกลุ่มที่มีความเสี่ยงได้แก่ ผู้สัมผัสใกล้ชิด คนในครอบครัว บุคลากรทางการแพทย์ เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการที่สัมผัสเชื้อ โดยไม่ได้มีมาตรการ ป้องกันเพียงพอ. ปัจจุบัน ยาป้องกันอันดับแรก ได้แก่ ยา doxycycline ในขนาด 100 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วัน. ยาอื่นที่เป็นทางเลือก ได้แก่ ยา ciprofloxacin ในขนาด 500 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 7 วัน.⁷

ในปัจจุบันโลกได้มีการเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา โรคติดเชื้อต่างๆ ก็ได้มีการเปลี่ยนแปลงตามกาลเวลาทั้งโรคติดเชื้อที่มีการอุบัติใหม่ และมีการอุบัติซ้ำดั่งเช่นกาฬโรค อาจเกิดขึ้นและสร้างภัยพิบัติต่อมวลมนุษย์ได้. กาฬโรคเป็นโรคเก่าที่มีมาช้านาน มีการระบาดเป็นระยะมาตลอด สร้างความเสียหายแก่ชีวิตมนุษย์เป็นอันมาก ปัจจุบัน การสาธารณสุขในแต่ละประเทศดีขึ้นตามลำดับ ทำให้การระบาดของกาฬโรคลดลง การดูแลรักษาผู้ป่วยมีประสิทธิภาพมากขึ้นทำให้สามารถควบคุม ป้องกัน และรักษาผู้ป่วยได้ดีขึ้น อัตราการเสียชีวิตลดลงตามลำดับ หวังเป็นอย่างยิ่งว่าอุบัติการณ์โรคนี้จะลดลงและไม่พบการติดเชื้อในคนอีกในอนาคต.

กิตติกรรมประกาศ
ผู้เขียนขอขอบคุณกลุ่มเครือข่ายวิจัยโรคอุบัติใหม่ สำนักงานคณะกรรมการการอุดมศึกษา ศูนย์เชี่ยวชาญ เฉพาะทางด้านไวรัสวิทยาคลินิค คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ และภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น ที่ได้สนับสนุนการพัฒนานักวิจัยรุ่นใหม่.
 

เอกสารอ้างอิง
1. Perry RD, Fetherston JD. Yersinia pestis-Etiologic agent of plague. Clin Microbiol Rev 1997; 10:35-66.

2. Centers for Disease Control and Prevention.  Biological and chemical terrorism : Strategic plan for preparedness and response. Recommendations of the CDC Strategic Planning Workgroup. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49(RR-4):1-14.

3. Center of disease control. CDC Plague Home Page [cited 2009 Aug 9]. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/index.htm

4. World Health Organization. Human plague in 2000 and 2001. Wkly Epidemiol Rec 2003; 78:130-5.

5. Bubonic and pneumonic plague - Uganda, 2006. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58:778-81.

6. Agence France-Presse.Plague, pneumonic- China (04) : ProMed.2009 Aug 06. Available from http://www.promedmail.org, archive no. 20090806.2778.

7. Mandell, Bennett, & Dolin: Principles and Practice of Infectious Diseases 6th edition

8. Hull HF, Montes JM, Mann JM. Septicemic plague in New Mexico. J Infect Dis 1987; 155:113-8.

9. Gage KL, Dennis DT, Orloski KA, et al. Cases of cat-associated plague in the western U.S., 1977-1998. Clin Infect Dis. 2000; 30:893-900.

10. Gani R, Leach S. Epidemiologic determinants for modeling pneumonic plague outbreaks. Emerg Infect Dis 2004; 10:608-14.

11. Center of disease control. Plague Fact Sheet 2005 [cited 2009 Aug 9]. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/plague/resources/plagueFactSheet.pdf 

12. Butler T, Levin J, Nguyen NL, et al. Yersinia pestis infection in Vietnam. II. Quantitative blood cultures and detection of endotoxin in the cerebrospinal fluid of patients with meningitis. J Infect Dis 1976; 133:493-9.

13. Butler T. Yersinia infections: Centennial of the discovery of the plague bacillus. Clin Infect Dis 1994; 19:655-63.

14. Boulanger L, Ettestad P, Fogarty J, et al. Gentamicin and tetracyclines for the treatment  of human plague : A review of 75 cases in New Mexico from 1985-1999. Clin Infect Dis 2004; 38:663-9.

15. Cunha BA. Doxycycline for community- acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2003; 37:870.

16. Wheeler AP, Gordon RB. Treating patients with severe sepsis. N Engl J Med 1999; 340:  207-14.

17. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of plague. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1996; 45(RR-14):1-15.

18. Titball RW, Williamson ED. Second and third generation plague vaccines. Adv Exp Med  Biol 2003; 529:397-406.
  

กิตติยศ ภู่วรวรรณ พ.บ., ณัฏยา มังคลาภิวัฒน์ พ.บ.
แพทย์ใช้ทุนปีที่ 4 ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น,
ยง ภู่วรวรรณ พ.บ., ศาสตราจารย์
ศูนย์เชี่ยวชาญเฉพาะทางด้านไวรัสวิทยาคลินิค คณะแพทยศาสตร์  จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย