ยาใหม่ที่ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งตับ Molecular Targeted Therapy in Hepatocellular Carcinoma

ความรู้ทั่วไปเกี่ยวกับโรคมะเร็งตับ (hepatocellular carcinoma)^1,3,9

โรคมะเร็งตับ (hepatocellular carcinoma หรือ HCC ) เป็นโรคที่พบได้บ่อยในปัจจุบัน จากข้อมูลขององค์การอนามัยโลก รายงานว่าพบมากเป“นอันดับที่ 5 (คิดเป็นร้อยละ 5.6 ของมะเร็งทั้งหมด) โดยมีอุบัติการณ์ในเพศชายมากกว่าเพศหญิง 4 เท่า และเป็นสาเหตุการตายอันดับ 3 ในเพศชายและอันดับ 4 ในเพศหญิง พบว่าอุบัติการณ์ของผู้ป่วยใหม่ทั่วโลกสูงถึงประมาณ 560,000 คนต่อปี โดยครึ่งหนึ่งเป็นผู้ป่วยในทวีปเอเชียตะวันออกเฉียงใต้และทวีปแอฟริกาตะวันออก ทั้งนี้ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดมะเร็งตับคือ การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีหรือซี การดื่มสุราและภาวะตับแข็ง. สำหรับประเทศไทยนั้นจากสถิติที่รวบรวมโดยสถาบันมะเร็งแห่งชาติพบอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งตับเป็นอันดับ 1 ในเพศชายและอันดับ 3 ในเพศหญิงรองจากมะเร็งปากมดลูกและมะเร็งเต้านม นอกจากนี้ ยังจัดว่าเป็นมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดของอวัยวะในระบบทางเดินอาหาร โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่เป็นวัยกลางคน อายุเฉลี่ยประมาณ 48 ปีและพบว่าผู้ป่วยมักมีภาวะตับแข็งร่วมด้วยร้อยละ 39-87.

ในช่วงเวลาที่ผ่านมา อัตราการตายของผู้ป่วยมะเร็งตับยังคงเพิ่มขึ้น และการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยยังไม่ดี เนื่องจากมะเร็งตับเป็นโรคที่มีลักษณะการแบ่งตัวรวดเร็วในระยะแพร่กระจาย นอกจากนั้น ยังอาจเกิดก้อนมะเร็งได้มากกว่า 1 ตำแหน่งและพบว่าผู้ป่วยมีภาวะตับแข็งร่วมด้วย ส่งผลให้การรักษาด้วยวิธีต่างๆได้รับประสิทธิผลที่ไม่ดีเท่าที่ควร.

การรักษาโรคมะเร็งตับ (ตารางที่ 1)



1. Curative treatment มีวัตถุประสงค์เพื่อรักษาให้หายขาดโดยการตัดก้อนเนื้อร้ายออกให้หมดในระยะที่ยังไม่มีการแพร่กระจาย วิธีนี้ทำได้ยาก เนื่องจากผู้ป่วยมะเร็งตับส่วนใหญ่จะมาพบแพทย์ เมื่อมีอาการอยู่ในระยะลุกลามและไม่สามารถตัดก้อนเนื้อออกได้ สามารถแบ่งออกได้เป็น 2 วิธี ดังนี้

1.1 การผ่าตัด (surgical resection) สำหรับประเทศไทยโอกาสที่จะผ่าตัดก้อนมะเร็งออกให้หมดได้มีเพียงร้อยละ 4.5-10.2 แต่อย่างไรก็ตาม ผลการรักษาจะได้ผลดีหรือไม่ขึ้นอยู่กับสภาพการทำงานของตับในส่วนที่ไม่เป็นมะเร็งด้วย โดยพบว่าหากมะเร็งเป็นแบบก้อนเดี่ยวและสภาวะการทำงาน ของตับดีจะมีโอกาสรอดชีวิตที่ 5 ปี (5-year survival) ถึงร้อยละ 60-70.
1.2 การปลูกถ่ายตับ ( liver tansplantation) เป็นทางเลือกหนึ่งของการรักษาโรคมะเร็งตับ แต่ก็เป็นวิธีที่ยุ่งยากและต้องอาศัยความชำนาญ โดยวิธีการนี้จะเป็นทางเลือกแรกสำหรับผู้ป่วยที่มีก้อนมะเร็งขนาดเล็กหลายก้อน (ไม่เกิน 3 ก้อน และมีขนาดเล็กกว่าหรือเท่ากับ 3 ซม.) หรือในผู้ป่วยที่มีก้อนมะเร็งเดี่ยวขนาดเล็กกว่าหรือเท่ากับ 5 ซม. จะมีโอกาสรอดชีวิตที่ 5 ปี (5-year survival) ร้อยละ 70 โดยมีอัตราการกลับเป็นซ้ำต่ำกว่าร้อยละ 15. แต่ข้อเสียของการรักษาวิธีนี้ คือ ผู้ที่จะบริจาคตับยังมี ไม่เพียงพอ และในสถานบริการบางแห่งจะมีการให้ การรักษาในรูปแบบอื่นไปก่อนในระหว่างที่รอตับของ ผู้บริจาค เพื่อป้องกันการรุกลามของโรค.

2. Palliative treatment มีวัตถุประสงค์เพื่อควบคุมอาการของผู้ป่วยให้ทรงตัวได้นานที่สุด สามารถแบ่งออกได้เป็น 8 วิธี ดังนี้
2.1 Hepatic devascularization เป็นการตัดหลอดเลือดที่จะไปเลี้ยงบริเวณก้อนมะเร็ง โดยอาศัยหลักการที่ว่ามะเร็งของตับจะได้รับเลือดเกือบทั้งหมดมาจากหลอดเลือดแดง hepatic ดังนั้นการผูก (ligation) หรือการอุด (embolization) โดยการฉีดสาร embolic เช่น gelfoam หรือ cyanobucyrate เข้าในหลอดเลือดแดง จะทำให้ก้อนมะเร็งนั้นขาดเลือด ไปหล่อเลี้ยงจนกระทั่งเซลล์มะเร็งตายไป เป็นการหยุดการเจริญของมะเร็งได้ชั่วคราว ซึ่งปัจจุบันนิยมวิธี embolization มากกว่า เนื่องจากมีข้อดี คือ ไม่ต้องผ่าตัดและเป็นการตัดหลอดเลือดที่มาเลี้ยงก้อนมะเร็งได้อย่างจำเพาะเจาะจงกว่า โดยผู้ป่วยที่จะใช้วิธีนี้ต้องเป็นผู้ป่วยที่ไม่มีการแพร่กระจายของมะเร็งออกนอกตับ และมีสมรรถภาพการทำงานของตับต้องอยู่ในเกณฑ์ที่ดี ไม่ควรมีการอุดตันหลอดเลือดดำ portal ไม่ว่าจะเป็นจากก้อนเลือดหรือเนื้อมะเร็ง และต้องไม่มีอาการแสดงของ hepatocellular failure มาก่อนโดยเฉพาะอาการดีซ่านและท้องมาน.

2.2 Chemotherapy มีวัตถุประสงค์เพื่อให้เซลล์มะเร็งตายหรือหยุดยั้งการเจริญเติบโต พบว่าผลการรักษายังไม่เป็นที่น่าพอใจ โดยผู้ป่วยมักจะมีชีวิตอยู่ได้ประมาณ 6 เดือนหลังการรักษา.

สำหรับยาต้านมะเร็งที่มีบทบาทในการรักษามะเร็งตับในปัจจุบัน ได้แก่ doxorubicin, mi-tomycin, cisplatin และ fluorouracil ซึ่งจากการ รวบรวมการศึกษาหลายๆการศึกษาพบว่ายาที่ให้ผล ดีที่สุดในการรักษามะเร็งตับ คือ doxorubicin และ cisplatin.

2.3 Chemoembolization เป็นการให้ยาต้านมะเร็งร่วมกับการอุดกั้นหลอดเลือดแดงที่ไปเลี้ยงมะเร็งตับ ปัจจุบันเป็นที่นิยมและได้ผลเป็นที่น่าพอใจ นอกจากจะมีระยะเวลาที่มีชีวิตรอดยาวขึ้นแล้ว ในบางรายหลังให้การรักษา 1-3 ครั้ง ก้อนมะเร็งเล็กลงและสามารถผ่าตัดเอาก้อนออกได้ ทำให้อัตราการรักษาให้หายขาดเพิ่มขึ้น โดยผู้ป่วยที่จะใช้วิธีนี้มะเร็งไม่ควรแพร่กระจายออกนอกตับ ควรจะเป็นมะเร็งก้อนเดี่ยว และอยู่กลีบใดกลีบหนึ่งของตับ ไม่ควรมี portal vein thrombosis เพราะจะทำให้เกิดตับวายได้เร็วขึ้น ไม่มีอาการแสดงของตับวายมาก่อนโดยเฉพาะอาการดีซ่านและท้องมาน. สำหรับยาต้านมะเร็งที่นิยมใช้ในวิธีนี้ คือ doxorubicin mitomicin และ cisplatin ปฏิกิริยาหลังทำ chemoembolization พบว่า จะมีอาการไข้ ปวดท้อง คลื่นไส้ อาเจียน และอาจจะเกิดตับล้มเหลวตามมาได้. การทำ chemoembolization สามารถแบ่งออกเป็น 2 วิธี ดังนี้

2.3.1 Transarterial chemoembolization (TACE) เป็นการให้ยาต้านมะเร็งผ่านทางสายสวนเข้าสู่หลอดเลือดแดงที่ไปเลี้ยงก้อนมะเร็งแล้วอุดด้วย gel foam โดยยาต้านมะเร็งที่นิยมใช้ คือ doxorubicin 40-60 มก. หรือ mitomycin 10-30 มก.

2.3.2 Transarterial oil chemoembolization (TOCE) วิธีการจะเหมือนกับ TACE แต่แตกต่างกันตรงที่จะผสมยาต้านมะเร็งกับสารที่เป็นน้ำมัน lipiodol ขนาดประมาณ 5-10 มล. เพื่อให้สารละลายเป็น water in oil emulsion. วิธีนี้จะมีข้อดีคือ สาร lipiodol มีคุณสมบัติพิเศษสามารถอุดตันที่ sinuosoid ได้ ทำให้การอุดตันหลอดเลือดดีกว่าใช้ gel foam อย่างเดียว และสารนี้ยังเป็นตัวสำคัญที่นำยาต้านมะเร็งเข้าไปใน tumor circulation ได้ดี เนื่องจากจับกับตัวยาได้ดี เมื่อยาเข้าไปที่ในเซลล์ แล้วยาจะค่อยๆแยกตัวออกจาก lipiodol ซึ่งจะทำ ให้ฤทธิ์ข้างเคียงของยาน้อยลง.

2.4 Radiotherapy ปัจจุบันไม่ค่อยนิยม เนื่องจากส่วนใหญ่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา.

2.5 Immunotherapy เป็นการให้ยากระตุ้น T cell ซึ่งอาจจะช่วยในการส่งเสริมให้ร่างกาย ฆ่าเซลล์มะเร็งได้. ยาที่ใช้ได้แก่ levamisole, วัคซีน BCG แต่จากรายงานไม่พบว่าการรักษาได้ผลที่เด่นชัด ปัจจุบันจึงไม่ใช้เป็นวิธีหลักในการรักษา นอกจากจะใช้ร่วมกับการรักษาอื่น.

2.6 Hormonal therapy มีหลายรายงานที่แสดงว่า estrogen มีบทบาทต่อพยาธิกำเนิดในความผิดปกติของ liver cell proliferation เนื่องจากมีรายงานการตรวจพบ estrogen receptor ในเนื้อตับมะเร็งตับโดยที่ไม่พบ progesterone receptor จึงเชื่อว่า estrogen จะไปกระตุ้น estrogen receptor ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการแบ่งตัวของเซลล์ จึงได้นำหลักการนี้มาใช้ในการรักษามะเร็งตับ โดยให้ฮอร์โมน progesterone ไปควบคุมแทน ซึ่งเคยมีรายงานว่าการรักษาได้ผล พบก้อนมะเร็งหดตัวร้อยละ 40 ส่วนผลการรักษาในไทย (โรงพยาบาลศิริราช) พบว่าไม่มีความแตกต่างกับการรักษาโดยให้ยาต้านมะเร็ง แต่มีผลช่วยในด้านคุณภาพชีวิตดีขึ้นเช่นเดียวกับการให้เสตียรอยด์ แต่ดีกว่าคือไม่มีผลข้างเคียงจากเสตียรอยด์ เช่น เลือดออกในกระเพาะอาหารหรือ เกิดการติดเชื้อ เป็นต้น.

2.7 Percutaneous Ethanol Injection (PEI) เป็นการรักษาโดยการฉีด ethanol เข้าในก้อนมะเร็ง โดย ethanol จะทำให้เนื้อเยื่อที่เป็นมะเร็งถูกทำลายเป็นเนื้อตาย นับว่าเป็นอีกทางเลือกหนึ่งของการรักษามะเร็งก้อนเล็กที่ไม่สามารถผ่าตัดเอาก้อนออกได้ อาจเป็นก้อนเดี่ยวกระจายอยู่หลายที่ แต่ละที่ขนาดต้องไม่เกิน 5 ซม. และต้องไม่มีการกระจายออกนอกตับและสภาพการทำงานของตับต้องดี จากรายงานพบว่าร้อยละ 60-80 ของผู้ป่วยจะมีชีวิตยืนยาวต่อไปหลังจากการรักษาถึง 3 ปี ซึ่งผลการรักษาจะดีหรือไม่นั้นขึ้นอยู่กับขนาดของก้อน จำนวนก้อนและสภาพของตับ.

2.8 Molecular targeted therapy เป็นการรักษาโรคมะเร็งตับโดยใช้ยาต้านมะเร็งที่ยับยั้งกลไกการเกิดมะเร็งอย่างจำเพาะเจาะจง เช่น ยา sorafenib.

Sorafenib (Nexavarา) เป็นยาขนานแรก ที่องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (US FDA) รับรองให้ใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งตับ ยานี้อยู่ในรูปแบบยาเม็ด ขนาดที่แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยมะเร็งตับ คือ 400 มก. (2 ด 200 มก. tablet) วันละ 2 ครั้ง โดยยานี้ถูกออกแบบให้มีโมเลกุลขนาดเล็ก มีผลยับยั้งการแบ่งตัวหรือการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง ผ่าน Ras-Raf-MEK-ERK pathway และยังมีผลยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่เพื่อไปเลี้ยงเซลล์มะเร็ง (angiogenesis). จากการศึกษาทางคลินิกในระยะที่ 3 (Phase III) พบว่า sorafenib สามารถเพิ่ม overall survival ได้ถึงร้อยละ 44 เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก และมี median overall survival 10.7 เดือน อีกทั้งทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ได้ค่อนข้างน้อย ซึ่งอาการที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ อาการท้องเสีย เหนื่อย คลื่นไส้ อาเจียน และ hand-foot skin reaction แต่ความรุนแรงของอาการเหล่านี้จะอยู่ในระดับต่ำหรือปานกลาง และสามารถแก้ไขได้ง่ายโดยการลดขนาดยาหรือหยุดใช้ยาชั่วคราว. นอกจากนี้ ยา sorafenib ยังเกิดอันตรกิริยากับยาอื่นได้ค่อนข้างน้อย จึงสามารถใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดตัวอื่นได้. ดังนั้น sora-fenib จึงเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งตับที่ไม่สามารถรับการรักษาโดยวิธีมาตรฐาน เช่น การผ่าตัดได้ แต่ทั้งนี้ยังต้องมีการติดตามผล ของยาในระยะยาวต่อไป.

เอกสารอ้างอิง
1. เติมชัย ไชยนุวัติ, ไพโรจน์ เหลืองโรจนกุล. โรคตับและทางเดินน้ำดี. กรุงเทพฯ : เรือนแก้วการพิมพ์, 2541:249-63.
2. มะเร็ง. Available from URL : http://.wikipedia. com. Accessed December 10, 2007.
3. อาคม ชัยวีระวัฒนะ, เสาวคนธ์ ศุกรโยธิน, อาคม เชียงศิลป์ และคณะ. สถาบันมะเร็งแห่งชาติ กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข. แนวทางการตรวจวินิจฉัยและรักษาโรคมะเร็งตับและมะเร็งท่อน้ำดี. ชุมนุมสหกรณ์การเกษตรแห่ง ประเทศไทย 2549:1-30.
4. Bruix J, Sala M, Lovet JM. Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2004;127:179-88.
5. Chemotherapy for advanced hepatocellular. A Publication of the National Cancer Centre of Singapore. Available from URL : http://www.nccs.com.sg/pbcation/CU/vol4_04/p3-1.htm Accessed December 23, 2007.
6. Furuse J, Ishii H, Nakachi K, Suzuki E, Shimizu S, Nakajima K. Phase I study of sorafenib in Japanese patients with hepatocellular carcinoma. Japanese Cancer Association 2007:1-7.
7. Ghassan K, Schwartz L, Ricci S, et al. Phase II Study of Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2006;24:4293-300.
8. Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. SHARP Investigators Study Group. Journal of Clinical Oncology 2007;25(Abstract).
9. Lopez P. M., Villanueva A, Llovet M. Systemic review : evidence-based manage-ment of hepatocellular carcinoma-an updated analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1535-47.
10. Murphy DA, Makonnen S, Lassoued W, et al. Inhibition of Tumor Endothelial ERK Activation, Angiogenesis, and Tumor Growth by Sorafenib (BAY43-9006).
11. Nowak AK, et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma : a review. European Journal of Cancer 40 (2004): 1474-84.
12. Package Insert : Nexavarา 200 mg film-coated tablets. Bayer HealthCare. October 2007.
13. Policicchio PA. The financial and economic concerns. Community Oncology. 2007 Sept:530.
14. Product Monograph : Nexavar. Bayer Inc.13 February 2007.
15. Sridhar SS, Hedley D, Siu LL. Raf kinase as a target for anticancer therapeutics. Mole-cular Cancer Therapeutics; 4:677-85.
16. Strumberg D, Clark JW, Awada A, Moore MJ, Richly H, Hendlisz A et al. Safety, pharmacology, and preliminary antitumor activity of Sorafenib : a review of four phase I trials in patients with advanced refractory solid tumors. The Oncologist 2007;12:426-37.
17. Strumberg D, Richly H, Hilger AR, et al. Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of the Novel Raf Kinase and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Inhibitor BAY 43-9006 in Patients With Advanced Refractory Solid Tumors. Journal of Clinical Oncology 2005;23:965-72.
18. Tokuuye K, Sumi M, Kagami Y, et al. Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma. Strahlentherapie and Onkologie 2000;176: 06-410(Abstact).

สุภัสร์ สุบงกช ภ.บ., M.Sc (Clinical Research), Pharm.D.
ผู้ช่วยศาสตราจารย์
ภาควิชาเภสัชกรรมปฏิบัติ
คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น