Enhanced-MRI ทางเลือกที่ปลอดภัยสำหรับผู้ป่วยโรคไต จริงหรือ?

ปัจจุบันผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังในประเทศไทยมีปริมาณเพิ่มมากขึ้นทุกปี แพทย์และหน่วยงานที่เกี่ยวข้องให้ความสนใจเกี่ยวกับปัญหาการทำงานของไตในผู้ป่วยมากขึ้น. ปัญหาหนึ่งที่พบได้บ่อยในทางเวชปฏิบัติคือ การเลือกการส่งตรวจทางรังสีในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้มักจะเกิดปัญหาหลังการได้รับการฉีดสารทึบรังสีจากการส่งตรวจ Computer tomography (CT scan) หรือ angiography โดยมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ contrast induced nephropathy (CIN) ซึ่งเป็นภาวะที่การทำงานของไตลดลงภายหลังการได้สารทึบรังสี มีการศึกษาที่พยายามป้องกันการเกิดภาวะดังกล่าวตั้งแต่ในอดีตจนถึงปัจจุบัน พบว่าการให้สารน้ำประเภท normal saline, bicarbonate, การให้ N-acetylcysteine หรือการเลือกใช้สารทึบรังสีชนิด iso หรือ hypo-osmolar contrast และการใช้ปริมาณสารทึบรังสีจำนวนน้อยที่สุด สามารถป้องกันการเกิดภาวะดังกล่าวได้. นอกจากนี้การส่งตรวจทางรังสีด้วยวิธี magnetic resonance imaging (MRI) ก็เป็นอีกทางเลือกหนึ่งที่แพทย์มักจะพิจารณาใช้ทดแทนการส่งตรวจ CT scan โดยเชื่อว่ามีความปลอดภัยต่อการทำงานของไต การส่งตรวจนี้อาจได้รับการฉีดสาร gadolinium (Gd) เพื่อทำให้ภาพที่ออกมามีความชัดเจนมากขึ้น (enhanced MRI). อย่างไรก็ตามจากข้อมูลในปัจจุบัน แสดงให้เห็นว่าการได้รับสาร gadolinium ที่เดิมเข้าใจกันว่ามีความปลอดภัยนั้นไม่ถูกต้องนัก เพราะเชื่อว่าการได้รับสารนี้ทำให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรค Nephrogenic fibrosing dermopathy (NFD) หรือ Nephrogenic systemic fibrosis (NSF).

Nephrogenic fibrosing dermopathy คืออาการผิดปกติทางผิวหนัง เริ่มมีการรายงานครั้งแรกในปี พ.ศ. 2540 ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตและมีการลดลงของหน้าที่การทำงานของไต.¹ หลังจากนั้นมีการรายงานโรคนี้ต่อ NSF/NFD registry of the Yale University (www.icnfdr.org) จนถึงปัจจุบันมีประมาณ 215 ราย.² โรคนี้จะเกิดพังผืด (fibrosing disorder) ที่ผิวหนัง โดยมีอาการคล้ายกับโรคผิวหนังแข็ง (scleroderma like skin change) คือมีอาการบวมตึงของผิวหนังบริเวณแขนและขา (ภาพที่ 1) ส่วนน้อยที่จะมีอาการบริเวณแกนกลางของลำตัว. อาการเริ่มต้นเริ่มจาก redness, darkened patches, papules or plaques จากนั้นจะมีอาการเปลี่ยนแปลงลักษณะของผิวหนังเป็นแบบ woody หรือ orange-peel skin. ผู้ป่วยจะมีอาการปวดแสบปวดร้อน คัน รวมถึงอาจมีอาการปวดแบบฉับพลันในบริเวณผิวหนังที่เกิดการเปลี่ยนแปลง อาการทางผิวหนังที่เกิดจะมีลักษณะสมมาตร รายงานส่วนใหญ่เกิดที่ขาทั้ง 2 ข้าง หรือบริเวณที่มีประวัติการเกิด endothelial trauma เช่น ผิวหนังบริเวณหลอดเลือดที่ใช้ในการฟอกเลือด ตำแหน่งที่มีการผ่าตัดหลอดเลือด หรือบริเวณที่เกิดการอักเสบ. ผลจากการหนาตัวจากการเกิดพังผืดของผิวหนังในบริเวณข้อต่างๆ ทำให้เกิดการยึดติดของข้อ (flexion joint contracture) (ภาพที่ 2) โดยการดำเนินโรคอาจเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วภายในระยะเวลาเป็นวันหรือสัปดาห์จนทำให้ไม่สามารถใช้ข้อนั้นๆ ได้ (wheelchair dependent).³

               
                           รูปที่ 1 และ 2 แสดงอาการแสดงทางผิวหนังและข้อของผู้ป่วย NSF.

                                 
                       ภาพที่ 3. แสดงชิ้นเนื้อผิวหนังของผู้ป่วย NSF (ลูกศรสีเหลืองแสดง fibrocyte,
                                        ลูกศรสีเขียวแสดงการบวมของ collagen bundle, ลูกศรสีแดงแสดง
                                        การเพิ่มขึ้นของ interstitial mucin และลูกศรสีน้ำเงินแสดง 
                                        degenerated collagen fibers) ย้อมด้วยสี hematoxylin & eosin.⁴  

นอกจากอาการทางผิวหนังต่อมามีรายงานการพบความผิดปกติในอวัยวะส่วนต่างๆ ของร่างกาย เช่น ตับ หัวใจ ปอด กะบังลม หรือกล้ามเนื้อลาย. ส่วนของกล้ามเนื้อลายที่เกิดพังผืดมักเป็นกล้ามเนื้อลายที่อยู่ใต้ผิวหนังบริเวณที่เกิดอาการ นอกจากลักษณะของพังผืดยังพบการเกาะของแคลเซียมในส่วนของกล้ามเนื้อดังกล่าวร่วมด้วย และยังพบการเกิดพังผืดในไต อัณฑะรวมถึงเยื่อหุ้มสมองชั้นนอก (dura mater) เช่นกัน จากการรายงานดังกล่าวจึง มีการเปลี่ยนแปลงชื่อโรคจาก nephrogenic fibrosing dermopathy เป็น nephrogenic systemic fibrosis.^5-10

การวินิจฉัยโรคนี้อาศัยอาการ อาการแสดง และส่วนที่สำคัญคือผลชิ้นเนื้อของผิวหนังที่เกิดอาการ โดยพบลักษณะจำเพาะคือ thickened dermis with bundles of collagen and surrounding clefts, mucin deposition and a proliferation of fibroblasts and elastic fibers โดยไม่พบลักษณะที่แสดงถึงภาวะอักเสบ (ภาพที่ 3) และลักษณะดังกล่าวนี้สามารถพบได้ในชั้นไขมันใต้ผิวหนัง และกล้ามเนื้อลาย ผลจากการย้อมพิเศษพบลักษณะจำเพาะอีกประการหนึ่งคือ dermal spindle cell ในบริเวณดังกล่าวย้อม ติด CD34 และ procollagen I¹¹ ซึ่งเป็นการบ่งชี้ว่าเป็นเซลล์ที่มีต้นกำเนิดมาจาก circulatory fibrocyte ซึ่งเป็นเซลล์ที่พบได้ในกระบวนการซ่อมแซมแผลที่ผิวหนังในภาวะปกติ.

จากการรวบรวมข้อมูลรายงานการเกิดโรคนี้พบว่าผู้ป่วยทุกคนมีการทำงานของไตผิดปกติร่วมด้วย ส่วนใหญ่กว่าร้อยละ 90 เกิดในผู้ป่วยฟอกเลือดหรือฟอกไตทางช่องท้อง และมีรายงานการเกิดโรคในผู้ป่วย โรคไตเรื้อรังที่มีค่า glomerular filtration rate (GFR) น้อยกว่า 30 มล./นาที หรือผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายเฉียบพลัน.⁹ แม้จะพบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่มีภาวะไตวายเรื้อรัง แต่ผู้ป่วยไตวายเรื้อรังส่วนใหญ่ไม่เกิดโรคนี้ มีความพยายามอธิบายปัจจัยร่วมอื่นที่กระตุ้นให้เกิดโรค เช่นการบาดเจ็บของ endothelium จากการใส่สาย central venous catheter, deep venous thrombosis, right atrial clot หรือการผ่าตัดหลอด เลือด เนื่องจากหลักฐานทางชิ้นเนื้อที่พบลักษณะของ circulatory fibrocyte ต่อมามหาวิทยาลัย Yale ได้รายงานถึงปัจจัยร่วมปัจจัยหนึ่งที่มีความสำคัญ คือ การได้รับ Gd ในระหว่างการตรวจ MRI.^12,13

รายงานความสัมพันธ์ระหว่าง NSF และ Gd ครั้งแรกจากประเทศออสเตรียในผู้ป่วย 5 ราย ต่อมา Grobner และคณะ⁹ รายงานผู้ป่วย NSF ชาวเดนมาร์คจำนวน 18 ราย โดยเกิดในผู้ป่วยไตวายระยะสุดท้ายและมีประวัติได้ได้รับ Gd เช่นกันและจากผลการศึกษาของ Boyd และ High ที่ตรวจพบ Gd ในเนื้อเยื่อของผู้ป่วยโรค NSF ด้วยวิธี energy dispersive X-ray spectroscopy และกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน ก็แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่าง โรค NSF และการได้รับ Gd มากขึ้น.^14,15 จากข้อมูลของ Deo และคณะ16 พบว่าอัตราการเกิดโรคเท่ากับ 4.3 รายต่อผู้ป่วยฟอกไต 1,000 ราย และความเสี่ยงของการเกิดโรคจะเพิ่มขึ้นร้อยละ 2.4 ในทุกๆ ครั้งที่ได้รับ Gd.

Gd ที่ใช้ในการตรวจ MRI ประกอบด้วย Gd ในรูปอิสระจับกับสารที่เรียกว่า chelate ซึ่งกว่าร้อยละ 97 ถูกขจัดออกจากร่างกายทางไต กรณีที่ไตทำงานลดลง เช่น ภาวะไตวายเรื้อรังระยะที่ 4 หรือ 5 จะทำให้ค่าครึ่งชีวิตของสารนี้เพิ่มขึ้นจาก 1.96 ชั่วโมงเป็น 5.61 และ 9.18 ชั่วโมง ตามลำดับ. ในผู้ป่วยที่ฟอกเลือดพบว่าการฟอกเลือดติดต่อกัน 3 ครั้งภายในระยะเวลา 6 วันหลังได้รับสารนี้สามารถขจัดออกได้ร้อยละ 95 ในขณะที่การฟอกไตทางช่องท้องจะขจัดออกได้เพียงร้อยละ 69 หลังการฟอกเป็นระยะเวลา 20 วัน¹⁷ คณะของ Broome¹⁸ ได้รายงานผู้ป่วยเกิดโรค NSF 10 รายแม้ว่าจะมีประวัติได้รับการฟอกเลือด 1 ครั้งภายในระยะเวลา 24-48 ชั่วโมงหลังได้รับ Gd ก็ตาม.

Gd ในรูปอิสระเป็นสารที่มีพิษต่อร่างกายมากเนื่องจากมีคุณสมบัติใกล้เคียงกับเกลือแร่ที่สำคัญในร่างกายเช่น แคลเซียม ทำให้สารชนิดนี้รบกวนการทำงานของกระบวนการภายในเซลล์และกระตุ้นให้เกิดภาวะ oxidative stress จากข้อมูลในสัตว์ทดลองพบว่าสารนี้ทำให้เกิดความผิดปกติของระบบเม็ดเลือด ม้ามเสื่อมสภาพและการบาดเจ็บต่อตับ (central lobular necrosis)¹⁹ ทำให้การใช้สารชนิดนี้จึงต้องอยู่ใน รูปสารประกอบ ซึ่งจากคุณสมบัติของ chelate สามารถแบ่ง Gd เป็น 4 กลุ่มคือตามลักษณะของ biochemical structure (แบบ macrocyclic หรือ linear) และ charge (แบบ ionic หรือ non ionic) (ตารางที่ 1) โดยพบว่า Gd ที่อยู่ในรูปสารประกอบแบบ linear จะสามารถปล่อย Gd ในรูปอิสระได้มากกว่าแบบ macrocyclic.



Gadodiamide เป็น Gd ที่มีการใช้อย่างแพร่หลายเป็น Gd แบบ non ionic linear (ภาพที่ 4) เมื่อพิจารณาจากโครงสร้างจะพบว่า chelate ของสารนี้มีจำนวน carboxyl group ลดลงจากการ ถูกแทนที่ด้วย non ionic methyl amide ซึ่ง amide group มีความสามารถในการจับกับ Gd ได้น้อยกว่ากลุ่ม carboxyl group ประกอบกับรูปร่างที่เป็นแบบ linear ทำให้มีโอกาสแตกตัวให้ Gd ในรูปอิสระได้สูงมาก20 ซึ่งสอดคล้องกับข้อมูลทางคลินิกที่พบว่าผู้ป่วยโรค NSF ส่วนใหญ่มีประวัติได้รับสารชนิดนี้ และคณะของ White ได้รายงานผลการค้นพบการเกาะติดของ Gd ที่กระดูกหลังได้รับ gadodiamide ในปริมาณที่มากกว่า gadoteriodol (non ionic cyclic chelate) 2-4 เท่า ในผู้ที่ได้รับการตรวจ MRI และ มีการทำงานของไตเป็นปกติ.²¹

                                     
                                         ภาพที่ 4. แสดงโครงสร้างของ gadodiamide.

นอกจากการทำงานของไตที่ผิดปกติและประวัติการได้รับ Gd แล้วพบว่า การได้รับยากระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง (erythropoietin) ในปริมาณมาก, การได้รับเหล็ก, ประวัติการเกิดการบาดเจ็บต่อหลอดเลือด, metabolic acidosis, hyperphosphatemia และภาวะอักเสบเรื้อรัง เป็นปัจจัยร่วมส่งเสริมให้เกิด โรค NSF ได้ง่ายขึ้น.²²

การรักษาโรคนี้แนะนำให้ทำกายภาพ ควบคุมอาการปวด และการประคับประคองจิตใจสำหรับผู้ป่วย ที่อยู่ในภาวะทุพพลภาพ รวมถึงการควบคุมปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ เช่น การจำกัดการให้ยา erythropoietin หรือเหล็ก และการแก้ไขภาวะกรดในเลือด นอกจากนี้มีรายงานการใช้ยาสตีรอยด์ในขนาดต่ำ, hydroxychloroquine, extracorporeal photopheresis และ topical ultraviolet-A เช่นกัน. อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการรักษาใดให้ผลดีหรือแก้ภาวะทุพพลภาพที่เกิดขึ้นได้. ประเทศในแถบยุโรปจึงไม่อนุญาตให้ใช้ gadodiamide ในผู้ป่วยที่มีค่า GFR น้อยกว่า 30 มล./นาที, ผู้ป่วยฟอกไต โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ฟอกไตทางช่องท้อง รวมถึงผู้ป่วยที่รอหรือหลังการปลูกถ่ายตับ ในกรณีที่จำเป็นต้องตรวจ MRI และต้องใช้สาร Gd มีข้อแนะนำให้ใช้สารประกอบกลุ่ม macrocyclic ปริมาณน้อยและในผู้ป่วยที่ฟอกเลือดแนะนำให้ฟอกเลือดต่อเนื่องกันเป็นเวลา 3 วันหลังได้รับสารดังกล่าว.²

โดยสรุปสำหรับผู้ป่วยที่มีค่าการทำงานของไตน้อยกว่าปกติหรือผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดรักษาทดแทน ไต โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ร่วมด้วย. การส่งตรวจทางรังสีและการให้สารทึบรังสีอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อน ที่ทำให้การทำงานของไตลดลงจาก CIN หรือเกิดทุพพลภาพจาก NSF ดังนั้นการเลือกวิธีการตรวจโดยหลีกเลี่ยงการได้รับสารดังกล่าวเช่น ultrasound, unenhanced CT หรือ unenhanced MRI น่าจะเป็นทางเลือกเป็นอันดับแรกในการสืบค้นทางรังสีในผู้ป่วยโรคไต.

เอกสารอ้างอิง
1. Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, Su LS, Gupta S, Leboit PE. Scleromxoedemalike cutaneous disease in renal-dialysis patients. Lancet 2000;356:1000-1.
2. Nortier JL, del Marmol V. Nephrogenic systemic fibrosis-the need for a multidiscipli- nary approach. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:3097-101.
3. Cowper SE. Nephrogenic fibrosing dermo- pathy : the first 6 years. Curr Opin Rheumatol 2003;15:785-90.
4. Grobner T, Prischl FC. Gadolinium and nephrogenic systemic fibrosis. Kidney Int 2007;72:260-4.
5. DeHoratius DM, Cowper SE. Nephrogenic systemic fibrosis : An emerging threat among renal patients. Seminar Dial 2006;19:191-4.
6. Evenepoel P, Zeeger M, Segaert S, Claes K, Kuypers D, Maes B, et al. Nephrogenic fibro- sing dermopathy : a novel, disabling disorder in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004;49:469-73.
7. Grober T. Gadolinium- a specific trigger for development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis ? Nephrol Dial Transplant 2006;21:1104-8.
8. Marckmann P, Skov L, Rossen K, Dupont A, Damholt MB, Heaf JG, et al. Nephrogenic systemic fibrosis : suspected causative role of gadodiamide use for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006;17:2539-62.
9. Thomsen HS, Morcos SK, Dawson P. Is there a causal relation between the administration of gadolinium based contrast media and the development of nephrogenic systemic fibrosis (NSF)? Clin Radiol 2006;61:905-6.
10. Thomsen HS. Nephrogenic systemic fibrosis : a serious late adverse reaction to gadodiamide. Eur Radiol 2006;61:2619-21.
11. Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic fibrosing dermopathy : Suspect identified, motive unclear. Am J Dermatopathol 2003;25:358.
12. Perazella MA. Nephrogenic systemic fibrosis, kidney disease, and gadolinium : Is there a link? Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:200-2.
13. Galan A, Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing dermo- pathy). Curr Opin Rheumatol 2006;18:614-7.
14. High WA, Ayers RA, Chandler J, Zito G, Cowper SE. Gadolinium is detectable within the tissue of patients with nephrogenic systemic fibrosis. J Am Acad Dermatol 2007;56:21-6.
15. Boyd AC, Zic JA, Abrahan JL. Gadolinium deposition in nephrogenic fibrosisn dermo- pathy. J Am Acad Dermatol 2007;56:27-30.
16. Deo A, Fogel M, Cowper SE. Nephrogenic systemic fibrosis : A population study examining the relationship of disease development to gadolinium exposure. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:264-7.
17. Morcos SK, Thomsen HS, Webb JAW. Contrast Media Safety Committee of the European Society of Urogenital Radiology (ESUR). Eur Radiol 2002;12:3026-30.
18. Broome DR, Cottrell AC, Kanal E. Response to Will dialysis prevent the development of nephrogenic systemic fibrosis after gadoli- nium-based contrast administration?Ž. AJR 2007;189:w234-5.
19. Idee J-M, Port M, Raynal I, Schaefer, Greneur SL, Corot C. Clinical and biological consequences of transmetallation induced by con- trast agents for magnetic resonance imaging : a review. Fund Clin PHarmacol (In press).
20. Desreux JF, Gilsoul D. Chemical synthesis of paramagnetic complexes. In : Thomsen HS, Muller RN, Mattrey RF, eds. Trends in con-trast media. Heidelberg : Springer Verlag, 1999:161-9.
21. White GW, Gibby WA, Tweedle MF. Comparison of Gd (DTPQ-BMA) versus Gd (HP-DO3A) relative to gadolinium retention in human bone tissue by inductively coupled plasma mass spectroscopy. Invert Radiol 2006; 41:272-8.
22. Thomsen HS, Marckmann P, Logager VB. Enhanced computed tomography or magnetic resonance imaging : a choice between con- trast medium-induced nephropathy and nephrogenic systemic fibrosis? Acta Radiol 2007;48:593-6.

มนต์ชัย ศิริบำรุงวงศ์ พ.บ. อายุรแพทย์โรคไต
โรงพยาบาลตราด
อุษณีย์ บุญศรีรัตน์ พ.บ., อาจารย์ หน่วยโรคไต
ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์
มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์