ประสิทธิภาพและการใช้ยา Nootropics ในทางคลินิก

ยากลุ่ม Nootropics  drugs เป็นยาที่มีการใช้อย่างแพร่หลายทั่วโลก คำว่า Nootropics มาจากภาษากรีก ประกอบด้วย 2 คำ คือ noos หมายถึง จิต (mind) และ tropeinหมายถึง ข้างหน้า( toward) 1,2 ดังนั้นยาในกลุ่มนี้จึงเป็นยาที่มีฤทธิ์ในการเพิ่มการทำงานของสมองทั้งในด้านการเรียนรู้ ความจำ สติปัญญา แรงจูงใจ และความใส่ใจ  หรืออาจเรียกได้ว่าเป็นยาบำรุงสมอง ปัจจุบันมีการใช้ยาในกลุ่มนี้เพิ่มมากขึ้น เนื่องจากการดูแลรักษาสุขภาพเน้นไปด้านการป้องกันการเกิดโรค ทำให้ประชาชนหรือผู้ป่วยแสวงหายาหรือผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร รวมทั้งสมุนไพร ที่ช่วยในการบำรุง ป้องกันหรือรักษาภาวะต่างๆที่อาจจะเกิดขึ้นได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรคที่เกิดมาจากอายุที่เพิ่มมากขึ้น เช่น .โรคสมองเสื่อมเป็นต้น ยากลุ่ม nootropics ที่มีจำหน่ายในประเทศไทย แสดงดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ยากลุ่ม nootropics และคำแนะนำในการเลือกใช้ยา

หมายเหตุ : a ระดับความน่าเชื่อถือของหลักฐาน มีการแบ่งดังนี้

ระดับ 0 : ไม่มีความน่าเชื่อถือ (หลักฐานจากงานวิจัยที่มีการออกแบบไม่น่าเชื่อถือ)
ระดับ 1: ยังสรุปไม่ได้เนื่องจากข้อมูลยังไม่เพียงพอ (หลักฐานจากงานวิจัยประเภททดลองที่มีการสุ่ม แต่มีกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก)
ระดับ 2: อาจเหมาะสมในบางกรณี (หลักฐานจากงานวิจัยประเภททดลองที่มีการสุ่มตัวอย่าง และมีกลุ่มตัวอย่างเพียงพอ)
ระดับ 3: มีความน่าเชื่อถือ (หลักฐานที่ได้จากงานวิจัยที่เป็นการวิเคราะห์เชิงอภิมานหรืองานวิจัยเดี่ยวของงานวิจัยประเภททดลองที่มีการสุ่มและมีกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่)
โดยการพิจารณาจากข้อมูลการศึกษาของยาแต่ละชนิดและเป็นดุลยพินิจของผู้เขียนตามแนวทางข้างต้น

กลไกในการออกฤทธิ์ของยาnootropics drugs มีหลายกลไก2 สามารถสรุปได้ดังนี้
1. กลไกการออกฤทธิ์ผ่านสารสื่อประสาท เช่น การเป็น precursor ในการสังเคราะห์ การกระตุ้นที่ receptor การยับยั้งการ reuptakeเช่น acetylcholine esterase inhibitors ทำให้ระดับ acetylcholine เพิ่มมากขึ้น
2. กลไกที่เกี่ยวข้องกับการไหลเวียนของเลือดที่สมอง โดยการขยายหลอดเลือด เช่น flunarizine, cinnarizine หรือ ทำให้ความหนืดของเลือดลดลง เช่น piracetam, pentoxifyline
3. กลไกในการลดการเกิดสารพิษต่อสมองเช่น  การเป็นสารต้านอนุมูลอิสระ หรือเป็น free radical scavenger เช่น ginkgo biloba
4. ไม่ทราบกลไกแน่ชัด เช่น โสม เป็นต้น

คุณสมบัติของยากลุ่ม nootropic 3 ได้แก่ 1.เพิ่มการเรียนรู้และการจดจำ 2.ป้องกันการเสื่อมของสมองจากปัจจัยต่างๆ 3.ต้องไม่มีคุณสมบัติเป็นสารกระตุ้น(classical excitants)ยาสงบระงับ(tranquilizers) ยาที่ใช้ในการรักษาทางจิต(antipsychotics)4.ไม่มีผลข้างเคียงหรือมีน้อย จะเห็นได้ว่ายาในประเทศไทยหลายๆตัวถูกจัดเป็นยา nootropic drugs ซึ่งทุกตัวจัดเป็นยานอกบัญชียาหลักแห่งชาติเนื่องจากประสิทธิภาพไม่ชัดเจน ดังนั้นการใช้ยาเหล่านี้จึงต้องพึงระวังเนื่องจากเป็นกลุ่มยาที่มีราคาแพง หากมีประโยชน์ไม่ชัดเจน อาจจะทำให้ไม่คุ้มค่าในการใช้เชิงเภสัชเศรษฐศาสตร์ตามมาได้

จากการสอบถามแพทย์จำนวนหนึ่งพบว่ามีประสบการณ์การใช้ยากลุ่มนี้เกือบทุกคน แต่ที่น่ากังวลใจคือแพทย์ทุกคนที่เคยใช้ยานั้นไม่เคยทราบมาก่อนว่ายาที่ใช้นั้นมีประโยชน์อย่างไร แต่ที่ใช้เพราะเคยเห็นอาจารย์แพทย์หรือแพทย์รุ่นพี่ใช้จึงเกิดการใช้ยาแบบตามกัน โดยไม่ทราบรายละเอียดของการศึกษา เช่นเดียวกับผู้ป่วยหรือญาติผู้ป่วย รวมทั้งประชาชนทั่วไปที่ไม่ได้เจ็บป่วยต่างก็พยายามหาซื้อยาต่างๆเหล่านี้มาใช้ โดยหวังว่ายากลุ่มนี้จะสามารถช่วยรักษาโรคหรือป้องกันการเสื่อมของสมองได้

บทความนี้จะนำเสนอข้อมูลทางคลินิกที่มีการศึกษาในมนุษย์เพื่อเป็นการยืนยันประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา nootropics drugs ได้แก่ cinnarizine, flunarizine, pyritinol, pentoxifyline, hydergine, ginkgo biloba extract และ nicergoline เพื่อให้บุคลากรทางการแพทย์ซึ่งเป็นผู้ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาในกลุ่มนี้ได้มีความรู้ ความเข้าใจ และใช้ยาในกรณีที่มีข้อบ่งชี้ที่เหมาะสม เพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุดจากการใช้ยาแก่ผู้ป่วย

Cinnarizine
ยา cinnarizine เป็นยาในกลุ่ม calcium channel antagonist ออกฤทธิ์ขยายหลอดเลือดในสมองและหลอดเลือดส่วนปลาย นอกจากนี้ยังมีฤทธิ์ต่อ histamine receptor ทำให้มีผลในการกดระบบ vestibular นำมาใช้ในการรักษาอาการวิงเวียนศีรษะ นอกจากนี้ยังมีฤทธิ์ทำให้การไหลของเลือดดีขึ้นได้ด้วย การศึกษาประสิทธิภาพของยา cinnarizine ในการเป็น nootropics นั้น มักทำการศึกษาในผู้ป่วยที่มีภาวะเลือดไปเลี้ยงเซลล์สมองไม่เพียงพอ (cerebrovascular Insufficiency)โดยมีการศึกษาของ Toledo และคณะ 4ทำการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมในผู้ป่วยโรคจิตเวชที่มีความผิดปกติของการไหลเวียนเลือดในสมองร่วมด้วย โดยให้การรักษาด้วย cinnarizine ขนาด 50 มิลลิกรัมวันละ 3 ครั้ง เป็นเวลา 18 สัปดาห์ พบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา cinnarizine มีอาการดีขึ้นเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้ยาหลอก ต่อมามีการศึกษาของ Pachecoe และคณะ ทำการศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพของยา cinnarizine และยา buflomedil ในการรักษา vascular peripheral disease และ cerebrovascular disease ศึกษาในผู้ป่วย  37 ราย ที่มี vascular cerebral insufficiency อายุระหว่าง 43-86 ปี โดยแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม พบว่ายา cinnarizine และ buflomedil ให้ผลลัพธ์ทางคลินิกและผลลัพธ์ที่วัดโดยการตรวจทางประสาทวิทยา โดยเฉพาะ visuo-motor coordinationที่ให้ผลดีในกลุ่มที่ได้รับยาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติแต่การศึกษานี้ก็เป็นการศึกษาที่มีประชากรน้อยและเครื่องมือที่ใช้ในการวัดผลการศึกษายังไม่เป็นมาตรฐาน สำหรับการศึกษาอื่นๆของยา cinnarizine ที่เกี่ยวข้องกับการช่วยบำรุงสมองหรือคุณสมบัติในการเป็น neuroprotectant ยังไม่มีการศึกษาเพิ่มเติมในปัจจุบัน นอกจากนี้พบว่าการใช้ยา cinnarizine เป็นเวลานาน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้สูงอายุอาจเหนี่ยวนำทำให้เกิดอาการของกลุ่มอาการคล้ายโรคพาร์กินสันได้

ยา cinnarizine มีการขึ้นทะเบียนในประเทศไทยในข้อบ่งใช้ ในการรักษาอาการที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการทรงตัว เช่นเวียนศีรษะ มึนงง มีเสียงหึ่งในหู คลื่นไส้และอาเจียนใช้ในการรักษาต่อเนื่องของอาการที่เกี่ยวเนื่องมาจากระบบหลอดเลือดสมอง เช่นมึนงง มีเสียงหึ่งในหู  ความจำเสื่อมขาดสมาธิใช้ในการรักษาอย่างต่อเนื่องสำหรับอาการที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบการไหลเวียนเลือดส่วนปลาย เช่น Raynaud's phenomenon อาการก่อนมีการเน่าตายของอวัยวะ อาการปวดน่องขณะเดินแผลที่เกิดจากการเป็นโรคหลอดเลือดขอด อาการปวดหรือเกร็งกล้ามเนื้อเวลากลางคืน paresthesiaอาการเย็นตามปลายมือหรือปลายเท้าป้องกันการปวดศีรษะชนิดไมเกรนและป้องกันอาการเมารถ เมาเรือแต่เป็นที่น่าสังเกตว่ายา cinnarizine ไม่มีการจำหน่ายในประเทศสหรัฐอเมริกา6และสำหรับในประเทศไทยเองจัดเป็นยานอกบัญชียาหลักแห่งชาติ ดังนั้นการพิจารณาการใช้ยาในข้อบ่งใช้ที่เกี่ยวกับความจำหรือสมาธิจึงควรพิจารณาให้ดี เนื่องจากยังไม่มีการศึกษายืนยันประสิทธิภาพที่ชัดเจน การใช้ควรใช้เป็นระยะเวลาสั้นๆ เท่านั้น และที่น่าสังเกตคือ ยา cinnarizine     เป็นยานอกบัญชียาหลักแห่งชาติ แต่สามารถหาซื้อได้ตามร้านขายยาทั่วไป

Flunarizine
ยา flunarizine เป็นยากลุ่ม selective calcium channel blocker ที่มีโครงสร้างคล้ายยา cinnarizine นอกจากนี้ยา flunarizine เองยังมีฤทธิ์ในการเป็น antihistamine อีกด้วย7flunarizine ถูกนำมาใช้เป็นยาบำรุงสมองเนื่องจากสามารถขยายหลอดเลือดในสมอง โดยมีการศึกษาแบบสุ่มและปิดบังการรักษา ในผู้ป่วยจำนวน 40 คนที่มีความผิดปกติเกี่ยวกับการไหลเวียนเลือดในสมอง พบว่าผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้รับยา flunarizine มีอาการดีขึ้น ทั้งในอาการปวดศีรษะไมเกรน ความจำลดลง ความสนใจลดลง การสับสน และผลต่อสมรรถนะของการรู้คิด (cognitive function) ที่ทดสอบโดยการอ่านและการทำซ้ำ ซึ่งพบว่าในผู้ป่วย 28 คนมีอาการทาง psychological ทั้ง 8 ด้านดีขึ้น และมี 3 คนที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับก่อนเข้าร่วมการศึกษา7 นอกจากนี้มีการศึกษาผลต่อความจำในผู้ป่วยเด็กโรคลมชักชนิด infantile spasm ที่ได้รับการรักษาด้วยยา vigabatrin โดยให้ยา flunarizine เป็น add on therapy8ซึ่งทำการศึกษาในผู้ป่วย 101 คนพบว่ายา flunarizine ไม่มีผลช่วยเพิ่มความจำที่ 24 เดือนเมื่อเทียบกับยาหลอก แต่เมื่อทำการวิเคราะห์กลุ่มย่อยพบว่ายา flunarizine ให้ประโยชน์ในผู้ป่วยกลุ่มที่ไม่มีสาเหตุของการชักที่ชัดเจน ดังนั้นจึงไม่เห็นประโยชน์ที่ชัดเจนของ flunarizine ต่อความจำจากการศึกษานี้8 นอกจากนี้ยังมีการศึกษาเกี่ยวกับฤทธิ์ในการเป็นneuroprotectant  ของยา flunarizine แต่เป็นเพียงการศึกษาในสัตว์ทดลองและมีการให้ยาร่วมกับยาอื่น เช่น lamotrigine9 เป็นต้น

ยา flunarizine มีข้อบ่งใช้ที่ขึ้นทะเบียนในประเทศไทยคือใช้ป้องกันอาการปวดศีรษะไมเกรนทั้งชนิด classic และชนิดธรรมดา  และใช้รักษาอาการมึนงง เวียนศีรษะ อันมีสาเหตุมาจากความผิดปกติของอวัยวะทรงตัวในหูชั้นใน นอกจากนี้ยา flunarizine เองยังไม่มีจำหน่ายในประเทศสหรัฐอเมริกาเช่นเดียวกับยา cinnarizine ด้วย ดังนั้นการใช้ยา flunarizine ในการเป็น nootropics หรือบำรุงสมองจึงไม่มีประสิทธิภาพและเกิดผลข้างเคียงตามมา โดยเฉพาะในผู้สูงอายุเมื่อใช้ยาเป็นเวลานานจะเหนี่ยวนำให้เกิดกลุ่มอาการคล้ายโรคพาร์กินสันได้เช่นกัน10 นอกจากนี้ยายังมีผลข้างเคียงทางระบบประสาท เช่น ทำให้เกิดการง่วงซึม มึนงง วิตกกังวลได้การใช้ยานี้ในผู้สูงอายุควรระมัดระวังอย่างยิ่ง ส่วนในผู้ป่วยปวดศีรษะไมเกรนที่มีอายุไม่มาก มักไม่เกิดผลแทรกซ้อน

Pyritinol
ยา pyritinol หรือที่เรียกว่า pyridoxine disulfide หรือ pyrithioxinเนื่องจากยาเกิดจากการที่ vitamine B6(pyridoxine) จับกันด้วยพันธะ disulfide และถูกนำมาใช้เป็นยาบำรุงสมองเป็นเวลายาวนาน  เชื่อว่ากลไกการออกฤทธิ์ของยานี้คือมีผลต่อกระบวนการเมทาบอลิซึมของเซลล์สมองทำให้สมองนำน้ำตาลกลูโคสไปใช้งานได้ดีขึ้น ได้รับการรองรับในข้อบ่งใช้ ในการรักษาภาวะการทำงานของสมองผิดปกติในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อม และใช้ในการรักษาแบบประคับประคองหลังจากการเกิดการบาดเจ็บในสมอง ซึ่งเป็นข้อบ่งใช้ในประเทศแถบยุโรป การศึกษาประสิทธิภาพของยา pyritinol ในการเป็นยาบำรุงสมองมีการศึกษามานาน แต่เป็นการศึกษาในกลุ่มประชากรขนาดเล็ก โดยมีการศึกษาในอาสาสมัครชายสุขภาพดีจำนวน 12 คนโดยแบ่งกลุ่มให้ได้รับยา pyritinol 600 มิลิกรัมหรือ 1,200 มิลลิกรัม หรือยาหลอกเป็นเวลา 3 วันแล้วมีการ cross over ระหว่างกลุ่มทั้งสามกลุ่ม ทำการวัด psychological test พบว่ามีเพียง Critical Flicker Fusion (CFFT) และ Choice Reaction Time (CRT) ที่ยา pyritinol ให้ผลต่างจากยาหลอก ส่วนการทดสอบอื่นๆไม่มีความแตกต่างในการศึกษาทั้งสามกลุ่ม11ต่อมามีการศึกษามีการศึกษาการใช้ยา pyritinol ในโรคสมองเสื่อมในผู้สูงอายุ (senile dementia) โดยมีผู้ป่วยเข้าร่วมการศึกษาทั้งหมด 183 คน แต่สิ้นสุดการศึกษาเพียง 156 คน โดยทำการสุ่มให้ได้รับยา pyritinol ขนาด 200 มิลลิกรัมวันละ 3 ครั้ง หรือยาหลอก ติดตามผลการรักษาไปเป็นระยะเวลา 12 สัปดาห์ พบว่ายา pyritinol ให้ผลดีกว่ายาหลอกใน 3 ตัวแปรหลักได้แก่ Clinical Global Impression การทำ Short Cognitive Performance Test (Syndrom Kurz Test) และ Sandoz Clinical Assessment Geriatric scale ด้าน cognitive disturbance และในผลการตรวจจาก EEG ทำให้การศึกษานี้สรุปว่าการใช้ pyritinol มีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีภาวะสมองเสื่อมเล็กน้อยถึงปานกลางที่มีสาเหตุจากการเสื่อมตามเวลาหรือสาเหตุจาก vascular 12นอกจากนี้ผลของยา pyritinol ต่อการเรียนรู้และความจำอื่นๆยังคงเป็นเพียงการศึกษาในสัตว์ทดลอง

การใช้ยา pyritinol มีการรายงานอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาทั้งด้านการเกิดผื่นที่ผิวหนัง ผลต่อทางเดินอาหาร และผลข้างเคียงรุนแรง ได้แก่ การเกิดตับอ่อนอักเสบ13และตับอักเสบ สำหรับในประเทศไทยเองยา pyritinol มีการขึ้นทะเบียนในข้อบ่งใช้ ภาวะผิดปกติในการทำงานของสมองในผู้สูงอายุ เช่น เหนื่อยง่ายความจำเสื่อม ขาดความสนใจในสิ่งแวดล้อมและภาวะความเสื่อมของสมองชนิด organic brain syndrome และ dementia (progressive primary dementia,Alzheimer's dementia, muti-infarct dementia)ส่วนประเทศสหรัฐอเมริกาถูกจัดเป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร จำหน่ายในการบำรุงสมอง ดังนั้นเมื่อพิจารณาประสิทธิภาพจากหลายๆการศึกษาพบว่า การวัดผลลัพธ์ของการศึกษายังไม่เป็นมาตรฐานและกลุ่มประชากรน้อย มีเพียงการศึกษาเทียบกับยาหลอก ยังไม่มีการศึกษาเทียบกับยามาตรฐาน นอกจากนี้ยายังมีราคาแพง จัดเป็นยานอกบัญชียาหลักแห่งชาติ จึงไม่ควรนำมาใช้ในโรคสมองเสื่อมหรือการบำรุงสมองหลังการบาดเจ็บของสมอง

Pentoxifyline
ยา pentoxifyline เป็นยาที่เป็นอนุพันธ์ของ xanthine มีกลไกการออกฤทธิ์โดยเป็น phosphodiesterase inhibitors ทำให้เกิดการยับยั้ง cAMP และ  cGMP phosphodiesterase ยับยั้งการ uptake ของ adenosine ผ่าน adenosine transporter  ยับยั้งเอนไซม์ phospholipase และนอกจากนี้ยังเพิ่มกระตุ้น GABA receptor  ยับยั้ง glutamate ด้วย

การศึกษาการใช้ pentoxifyline ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง มีการศึกษาโดยมีการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม ในผู้ป่วยชาวจีนจำนวน 110 คนที่เป็นโรคหลอดเลือดสมองตีบและแบ่งออกเป็น 2 กลุ่มย่อย คือ cortical และ lacunar infarcts ตามลักษณะอาการทางคลินิกและผลการตรวจทางภาพถ่ายรังสี14ซึ่งในการศึกษานี้ให้ยา pentoxifylline ทางหลอดเลือดดำในขนาด 600 มิลลิกรัมทุกวัน เป็นเวลา 5 วันร่วมกับ aspirin ขนาด 150 มิลลิกรัม โดยเริ่มให้ยาภายใน 36-48 ชั่วโมงหลังจากมีอาการของโรคหลอดเลือดสมอง มีการประเมิน neurological deficit ก่อนเข้ารับการรักษาและหนึ่งสัปดาห์หลังจากได้รับยา ในผู้ป่วยกลุ่มที่เป็น cortical infarct พบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยาหลอกมีอัตราพิการและตายมากกว่ากลุ่มที่ได้รับยา pentoxifylline อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งตรงข้ามกับผู้ป่วยกลุ่มที่เป็น lacunar infarct และในการศึกษานี้มีการให้ยา aspirin ร่วมด้วยจึงอาจจะมีผลต่อฤทธิ์ในการต้านเกร็ดเลือดของยา pentoxifylline ด้วยจากนั้นมีการศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการใช้ยา pentoxifyline ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองจำนวน 297 คน ซึ่งเป็นการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม15 โดยให้ยา pentoxifylline ทางหลอดเลือดดำภายใน 12 ชั่วโมงหลังจากมีอาการในขนาด 16 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน โดยให้ขนาดยาสูงสุดไม่เกิน 1,200 มิลลิกรัมต่อวันเป็นเวลา 3 วัน จากนั้นให้ยาแบบรับประทานในขนาด 400 มิลลิกรัมวันละ 3 ครั้งเป็นเวลา 28 วัน ผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยา pentoxifylline มีผลการรักษาที่ดีกว่าทั้งในด้านระดับความรู้ตัว การทำงานของระบบประสาท ส่วนในด้านความปลอดภัยพบว่าไม่แตกต่างกันทั้งสองกลุ่ม การศึกษานี้จึงสรุปได้ว่าการให้ยา pentoxifylline มีประสิทธิภาพในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองตีบ แต่ผลการศึกษายังมีประชากรน้อย และได้ผลการรักษาที่ไม่ยาวนาน
ต่อมามีการศึกษาแบบทบทวนอย่างเป็นระบบ16ในผู้ป่วยจำนวน 763 คนที่ได้รับยา pentoxifyline และ 30 คนที่ได้รับยา propentofylline ซึ่งเป็นยากลุ่ม methylxanthine ที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดเช่นกัน พบว่ายาสามารถลดการตายภายใน 4 สัปดาห์หลังจากเกิดโรคหลอดเลือดสมองได้อย่างไม่มีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก โดยมีค่า odd ratio เป็น 0.64 (95% CI =0.41-1.02) ซึ่งผลการศึกษานี้มีแนวโน้มทำให้เห็นการลดการตายเนื่องจากมีหนึ่งการศึกษาของ pentoxifylline ที่มีนัยสำคัญในการลดการตายอย่างมาก นอกจากนี้ยังพบว่าการลดอัตราการตายที่มากกว่า 4 สัปดาห์ก็ไม่มีนัยสำคัญเช่นกัน สำหรับผลต่อคุณภาพชีวิต การเกิดโรคหลอดเลือดสมองซ้ำ การเกิดภาวะ thromboembolism และการเกิดภาวะเลือดออกไม่ได้มีการรายงานในการศึกษานี้ ดังนั้นจึงสรุปได้ว่าการใช้ยา pentoxifyline หรือ propentofylline ยังไม่มีหลักฐานที่เพียงพอเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการใช้ในผู้ป่วยหลังจากการเกิดโรคหลอดเลือดสมองตีบระยะยาว14

การศึกษาการใช้ยา pentoxifyline ในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อม พบว่ามีการศึกษาในประเทศแถบยุโรป โดยEuropean Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study17ทำการศึกษาในผู้ป่วยอายุมากกว่า 45 ปีขึ้นไปที่มี Hachinski ischemia scale score มากกว่าหรือเท่ากับ 7 และมี Mini Mental State Examination (MMSE) ระหว่าง 10-25 และมีการตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์สมองยืนยันว่าเป็นโรคหลอดเลือดสมองถูกนำเข้าการศึกษา มีผู้ป่วยจำนวนทั้งหมด 289 คน ทำการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม โดยมีกลุ่มที่ได้รับยา pentoxifylline ขนาด 400 มิลลิกรัมวันละ 3 ครั้งหรือได้รับยาหลอก เป็นเวลาทั้งสิ้น 9 เดือน พบว่ามีผู้เข้าร่วมการศึกษาจนสิ้นสุด 239 คน พบว่าในผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยา pentoxifyline มี Gottfries, Bråne, Steen (GBS) ที่ดีขึ้นเฉลี่ย 3.5 คะแนนซึ่งต่างจากยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นการศึกษานี้จึงสรุปว่าการใช้ยา pentoxifyline มีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มี multi-infarct dementia ทั้งในด้านสติปัญญาและสมรรถนะในการคิด นอกจากนี้ยังมีการศึกษาทบทวนอย่างเป็นระบบของการใช้ยา pentoxifyline ในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมเหตุหลอดเลือดสมอง18 พบว่ายา pentoxifyline อาจมีบทบาทในการรักษาโรคสมองเสื่อมเหตุหลอดเลือดสมอง แต่การศึกษานี้ยังมีข้อจำกัดเนื่องจากมีการศึกษาที่นำมาวิเคราะห์เพียง 4 การศึกษาและมีจำนวนกลุ่มตัวอย่างน้อย และวิธีการศึกษารวมถึงการวัดผลลัพธ์มีความแตกต่างกัน ซึ่งเป็นข้อจำกัดของการศึกษานี้

ปัจจุบันยา pentoxifyline มีข้อบ่งใช้ที่ขึ้นทะเบียนในประเทศไทยคือ โรคหลอดเลือดแดงส่วนปลายอุดตันและการไหลเวียนเลือดผิดปกติเนื่องจากภาวะหลอดเลือดแข็ง หรือ โรคเบาหวาน (เช่น intermittent claudication หรือ rest pain) และสารอาหารไปเลี้ยงไม่เพียงพอ เช่น แผลเรื้อรังบริเวณขาส่วนล่างและเนื้อตายการไหลเวียนเลือดผิดปกติบริเวณตาหรือหูส่วนในที่เป็นร่วมกับหลอดเลือดไหลเวียนไม่ดี มีการเสื่อมสภาพเป็นผลให้การมองเห็นไม่ดี และฟังเสียงไม่ชัดเจนและภาวะต่างๆ ที่เกี่ยวข้องข้องกับความผิดปกติของการไหลเวียนเลือดในสมองอาการที่ตามมาของโรคหลอดเลือดแข็งในสมอง เช่น ไม่มีสมาธิ เวียนศีรษะความจำเสื่อม ภาวะสมองขาดเลือดหล่อเลี้ยงส่วนข้อบ่งใช้ในประเทศสหรัฐอเมริกา คืออาการปวดขาเป็นระยะเหตุขาดเลือด (intermittent claudication)และโรคหลอดเลือดแดงส่วนปลาย (peripheral artery disease) นอกจากนี้ยังมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับการใช้ในข้อบ่งใช้อื่นๆเช่น ในผู้ป่วยโรคตับ เป็นต้น

Hydergine
ยา hydergine เป็นชื่อทางการค้าของยา Ergoloid Mesylates มีตัวยาสำคัญคือ Co-dergocrine mesylate (ประกอบด้วย Dihydroergocryptine mesylate, dihydroergocristine mesylate, dihydroergocornine mesylate) มีชื่อพ้องคือ Dihydroergotoxine, Dihydrogenated Ergot Alkaloids โดยยามีกลไกการออกฤทธิ์เกี่ยวข้องกับสารสื่อประสาท dopamine มีการศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่ายาสามารถลดการเกิดสารอนุมูลอิสระ ป้องกันการเสื่อมและตายของเซลล์ประสาท ลดการเกิด peroxide จากglutamate ทำให้มีฤทธิ์ในการเป็น neuroprotectant จากการทำลายของสาร exitotoxic ยา hydergine ถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคสมองเสื่อม หรืออาการความจำเสื่อมตามอายุที่เพิ่มมากขึ้น แต่ประสิทธิภาพของยา hydergine ยังไม่แน่ชัดนัก มีการศึกษาการใช้ยา hyderigne LC (liquid in capsule) ในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์19 ซึ่งทำการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมโดยให้ยา hydergine LC ขนาด 1 มิลลิกรัมวันละ 3 ครั้งและยาหลอก พบว่าเมื่อติดตามการรักษาเป็นเวลา 24 สัปดาห์ ผลลัพธ์ทางความจำและพฤติกรรมในผู้ป่วยที่ได้รับยา hydergine ไม่แตกต่างจากกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอกในทุกการทดสอบ ดังนั้นจากการศึกษานี้จึงสรุปว่ายา hydergine ไม่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์

ต่อมามีการศึกษาการใช้ยา hydergine ขนาดสูงในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมระดับเล็กน้อย20ทำการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมในผู้ป่วยนอก 41 คนอายุตั้งแต่ 50-80 ปีที่มีความจำบกพร่องเล็กน้อย โดยให้ยา dihydroergotoxine mesylate (DEM, hydergine) ขนาด 6 มิลลิกรัมต่อวัน ทำการศึกษาเป็นเวลา 12 สัปดาห์ ผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยา hydergine มีคะแนน Inventory of Psychic and Somatic Complaints in the Elderly (IPSC-E) ดีขึ้นเมื่อเทียบกับยาหลอก ( 22 คนเทียบกับ 19 คนตามลำดับ) อย่างมีนัยสำคัญ แต่ในคะแนนความจำปัจจุบันไม่แตกต่างกันทั้งสองกลุ่ม ดังนั้นการศึกษานี้จึงสรุปว่าการให้ยา hydergine ในขนาดสูงจะมีผลช่วยในการเพิ่มความจำในระยะสั้นส่วนผลในระยะยาวต้องมีการศึกษาต่อไป

การศึกษาทบทวนอย่างเป็นระบบในปี ค.ศ. 2000 โดย Cochrane database ทำการรวบรวมการศึกษาของยา hydergine จำนวน 12 การศึกษา21มีผู้ป่วยเข้าร่วมการศึกษามากกว่า 200 คน โดยผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคอัลไซเมอร์ โรคสมองเสื่อมจากหลอดเลือดสมอง พบว่าในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา hydergine ให้ผลดีกว่ายาหลอกใน global measure โดยขึ้นกับขนาดยา ทำให้ยาขนาดที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาประเทศสหรัฐอเมริกาคือ 4.5 มิลลิกรัมต่อวัน และการศึกษาการใช้ยาในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมจากหลอดเลือดสมองยังมีจำนวนผู้ป่วยน้อย (54 คน) ดังนั้นจึงควรมีการศึกษาประโยชน์ของยา hydergine ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ต่อไป ต่อมาการศึกษาทบทวนอย่างเป็นระบบของการใช้ยา hydergine ในโรคสมองเสื่อม22ใน Cochrane collaboration โดย Schneider L และคณะ ได้รวบรวมการศึกษาจำนวน 19 การศึกษา ซึ่งเป็นการเพิ่มเติมข้อมูลจากการศึกษาในปี ค.ศ.2000 พบว่ามี 13 การศึกษาที่ใช้การวัด global rating scale และ 9 การศึกษาวัดผลโดยใช้ comprehensive rating scale และมี 3 การศึกษาใช้การวัดผลทั้งสองแบบ ผลการศึกษาพบว่าใน 12 การศึกษาที่ใช้ global rating พบว่าในผู้ที่ใช้ยา hydergine ได้ผลดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีค่า odd ration เป็น 3.78 (95% CI 2.72-5.27) สำหรับการศึกษา 9 การศึกษาที่ใช้ comprehensive rating ก็ให้ผลเช่นเดียวกัน คือยา hydergine ได้ผลดีกว่า โดยการรักษาด้วยยา hydergine จะให้ผลดีเมื่อใช้ในผู้ป่วยอายุน้อยกว่า (อายุ 65-75 ปี) และใช้ยาในขนาดสูง 4.5-9 มิลลิกรัมต่อวัน จากการศึกษานี้จึงสรุปได้ว่ายา hydergine สามารถใช้ในการรักษาผู้ป่วยสมองเสื่อมที่มีอายุน้อย

ในประเทศไทยมีการใช้ยา hydergine ในการรักษา dementia ในผู้สูงอายุ, primary progressive dementia, อาการหลงลืมจากโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์และอาจนำมาใช้ในการรักษาโรคหลอดเลือดสมองสำหรับในประเทศสหรัฐอเมริกายา hydergine ได้รับการรับรองให้ใช้ในการรักษา idiopathic decline in mental capacity

Ginkgo biloba extract
สารสกัดจากใบแปะก๊วย (ginkgo biloba) มีการใช้เป็นยามานานมากกว่า 1,000 ปี โดยเริ่มแรกมีการใช้โดยแพทย์ชาวจีนในโรคหืดและโรคเกี่ยวกับระบบทางเดินอาหาร ต่อมามีการค้นพบฤทธิ์ในการต้านอนุมูลอิสระ มีการนำมาใช้ในการรักษาโรคหลอดเลือด และมีการนำมาใช้ในโรคเกี่ยวกับความจำ โรคสมองเสื่อม ซึ่งมีการใช้มากขึ้นในปัจจุบัน  สารสกัดจากแปะก๊วยประกอบด้วยสาร terpene lactones และ ginkgo flavones glycoside ซึ่งพบมากในส่วนใบของต้นแปะก๊วย ซึ่งมีสารกลุ่ม flavonoids มากกว่า 40 ชนิดที่สามารถสกัดได้ เช่น ginkgetin, bilobetin และ sciadopitysin และสารกลุ่ม terpene ได้แก่ ginkgolides A,B,C และ bilobalide ซึ่งพบว่าสารสกัดในใบแปะก๊วยมีความหลากหลาย ดังนั้นปัจจุบันจึงมีการทำเป็นสารสกัดปรับมาตรฐานชื่อว่า EGb 761 ซึ่งมีการทำการศึกษามากมายต่อมา

สารสกัดจาก ginkgo biloba เชื่อว่ามีกลไกการออกฤทธิ์โดยการเปลี่ยนแปลงสารสื่อประสาทและมีฤทธิ์ในการเป็น neuroprotectant การศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่ามีฤทธิ์ในการลดการใช้น้ำตาลกลูโคสในสมอง และยังลดจำนวนของ adrenal benzodiazepine receptor ซึ่งมีผลเปลี่ยนแปลงการหลั่งของฮอร์โมน corticosteroidมีผลในการทำให้ระดับ fibrinogen ในเลือดลดลงและพบว่า ginkgo biloba มีฤทธิ์ในการยับยั้งการเกิดสมองเสื่อมในหนูอีกด้วย ซึ่งมีกลไกเชื่อว่าสามารถยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase ในสมอง เป็นผลให้มีการเพิ่มขึ้นของสารสื่อประสาท acetylcholine อีกด้วยจึงทำให้มีการใช้สารสกัดจากแปะก๊วยในการรักษาโรคสมองเสื่อม23

การศึกษาการใช้สารสกัดปรับมาตรฐานจากใบแปะก๊วย มีการศึกษาในการใช้ในโรคสมองเสื่อม มีการศึกษาการใช้สารสกัดปรับมาตรฐานจากใบแปะก๊วย (EGb 761)24ขนาด 120 มิลลิกรัมต่อวันในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคอัลไซเมอร์หรือโรคสมองเสื่อมจากหลอดเลือดสมอง ติดตามผลการรักษาเป็นระยะเวลา 6 เดือน พบว่าในกลุ่มที่ได้รับสารสกัดจากใบแปะก๊วย มีค่าการประเมิน cognitive และ social function ดีขึ้นเมื่อเทียบกับยาหลอก และเมื่อติดตามการรักษาเป็นระยะเวลา 12 เดือนพบว่ากลุ่มที่ได้รับสารสกัดจาก ginkgo biloba ยังคงดีกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอก และเมื่อติดตามไปเป็นระยะเวลาอย่างน้อย 26 สัปดาห์มีผู้ป่วยร้อยละ 39 ที่มีการเพิ่มขึ้นมากกว่าหรือเท่ากับ 4 คะแนนใน Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog)เมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอกมีเพียงร้อยละ 13  ซึ่งจากการศึกษานี้ก็พบว่าการใช้สารสกัดจาก ginkgo biloba มีผลช่วยลดการดำเนินไปของโรคสมองเสื่อม ต่อมามีการศึกษาทบทวนอย่างเป็นระบบของการใช้สารสกัดจาก ginkgo biloba ในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องด้านความจำและโรคสมองเสื่อม25 จำนวน 35 การศึกษาพบว่าในผู้ป่วยที่ได้รับสารสกัดจาก ginkgo biloba มากกว่า 200 มิลลิกรัมต่อวันมีประโยชน์ทำให้มี global improvement ที่ 24 สัปดาห์ และผลต่อการรู้คิดใน 12 สัปดาห์เพิ่มขึ้นทุกขนาดยา ส่วนใน 24 สัปดาห์ไม่เพิ่มขึ้น อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้สารสกัดจาก ginkgo และยาหลอกไม่มีความแตกต่างกัน และการศึกษาที่นำมาทบทวนในงานวิจัยนี้ยังมีผลการศึกษาที่ไม่เป็นไปในทางเดียวกันและมีกลุ่มประชากรแต่ละการศึกษาน้อย

การศึกษาการใช้สารสกัดจาก ginkgo biloba ในการป้องกันโรคสมองเสื่อม26มีการศึกษาโดย The Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) ทำการศึกษาขนาดใหญ่ ในผู้ป่วย 3,069 คน อายุมากกว่าหรือเท่ากับ 75 ปีขึ้นไป ที่มีความจำปกติและในผู้ป่วยที่มีความจำบกพร่องเล็กน้อย ทำการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมโดยให้สารสกัดจาก ginkgo biloba ขนาด 120 มิลลิกรัมวันละ 2 ครั้ง หรือยาหลอก พบว่าการใช้สารสกัดจาก ginkgo biloba ไม่ได้ลดอัตราการเกิดโรคสมองเสื่อม การศึกษานี้จึงไม่เห็นประโยชน์ของการใช้สารสกัดจาก ginkgo biloba (EGb 761) ในการป้องกันโรคสมองเสื่อมต่อมามีการศึกษาแบบ meta-analysis ทำการรวบรวมการศึกษา 9 การศึกษาที่ใช้สารสกัดปรับมาตรฐานจาก gingko biloba (EGb 761) 27ซึ่งการศึกษามีระยะเวลา 12-52 สัปดาห์ และมีผู้ป่วยในการศึกษาทั้งหมด 2,732 คน ผลการศึกษาพบว่าทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของ cognition score แตกต่างจากยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ผลต่อ activities in daily living (ADLs) ไม่แตกต่างจากยาหลอก อัตราการออกจากการศึกษาและอาการไม่พึงประสงค์ไม่แตกต่างกันทั้งสองกลุ่ม การศึกษานี้จึงแสดงให้เห็นประโยชน์ของการใช้สารสกัดปรับมาตรฐานจาก Ginkgo biloba ในภาวะสมองเสื่อม  และต่อมามีการศึกษาของ GuidAgestudy group28ทำการศึกษาประสิทธิภาพของการให้สารสกัดปรับมาตรฐานจาก Ginkgo biloba (EGb 761) ในการป้องกันการเกิดโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ ทำการศึกษาเชิงทดลองแบบสุมและมีกลุ่มควบคุมในประเทศฝรั่งเศส  ทำการคัดเลือกผู้เข้าร่วมการศึกษาที่มีอายุมากกว่าหรือเท่ากับ 70 ปีขึ้นมาที่มาพบแพทย์เวชปฏิบัติด้วยปัญหาเรื่องความจำ โดยมีผู้เข้าร่วมการศึกษา 2,854 คน แบ่งเป็นกลุ่มที่ได้รับสารสกัดปรับมาตรฐานจาก Ginkgo biloba ขนาด 120 มิลลิกรัมวันละ 2 ครั้ง จำนวน 1,406 คนและกลุ่มที่ได้รับยาหลอก 1,414 คน ทำการติดตามเป็นระยะเวลา 5 ปี พบว่ามีผู้ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์แบบ probable ในกลุ่มที่ได้รับสารสกัดปรับมาตรฐานจาก Ginkgo biloba และยาหลอกแตกต่างอย่างไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ในด้านความปลอดภัยพบว่าทั้งสองกลุ่มไม่มีอาการไม่พึงประสงค์ที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ การศึกษานี้จึงสรุปได้ว่าการใช้สารสกัดปรับมาตรฐานจาก Ginkgo biloba ในระยะยาวไม่ได้ลดการเกิดโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์เมื่อเทียบกับยาหลอก

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาการใช้สารสกัดจาก ginkgo biloba ในการเพิ่มความจำในผู้ป่วยสูงอายุที่มีความจำปกติ29 ทำในผู้เข้าร่วมการศึกษา 230 คน อายุมากกว่าหรือเท่ากับ 60 ปีขึ้นไปที่มี MMSE มากกว่า 26 คะแนนโดยแบ่งกลุ่มให้ได้รับสารสกัดจาก ginkgo biloba ขนาด 40 มิลลิกรัม วันละ 3 ครั้งหรือยาหลอก ระยะเวลา 6 สัปดาห์ พบว่าไม่มีการเพิ่มความจำในกลุ่มที่ได้รับสารสกัดจาก ginkgo biloba โดยวัดจาก standard neuropsychological test การรายงานสมรถนะทางความจำโดยผู้เข้าร่วมการศึกษา และ global ratingscale จากเพื่อน ญาติ และผู้วิจัย ข้อจำกัดของการศึกษานี้คือสารสกัดจาก ginkgo biloba ที่ใช้ในการศึกษาไม่ใช้สารสกัดปรับมาตรฐานจึงอาจมีความแตกต่างจากการศึกษาอื่น

ดังนั้นจะเห็นได้ว่าการใช้สารสกัดจาก ginkgo biloba ยังไม่มีการศึกษาที่สนับสนุนชัดเจนในการใช้ในการเพิ่มความความจำ อีกทั้งการศึกษาโดยใช้สารสกัดปรับมาตรฐาน (EGb 761) ยังไม่เป็นไปในทิศทางเดียวกัน สำหรับประเทศไทยสารสกัดปรับมาตรฐานจาก ginkgo biloba (EGb 761) มีการขึ้นทะเบียนเป็นยาอันตราย โดยมีข้อบ่งใช้ในผู้ที่เป็นโรคเลือดไปเลี้ยงสมองไม่เพียงพอ การไหลเวียนของเลือดผิดปกติรวมทั้งโรคของหลอดเลือดในผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวาน และการไหลเวียนของเลือดบริเวณผิวหนังผิดปกติ ส่วนในประเทศสหรัฐอเมริกาได้รับการขึ้นทะเบียนให้เป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร
Nicergoline

ยา nicergoline  มีโครงสร้างทางเคมีคือ 8-beta-(bromonicotinoylhydroxymethyl)-1,6-dimethyl-10alpha-metoxyergolineเป็นสารกลุ่ม ergot derivative ที่มีการใช้ทางคลินิกอย่างแพร่หลาย ในการรักษาโรคที่เกี่ยวกับความจำ อารมณ์และพฤติกรรมที่ผิดปกติในผู้สูงอายุ30นอกจากนี้ยังพบว่า nicergoline สามารถนำมาใช้ในการรักษาโรคสมองเสื่อมจากสาเหตุต่างๆ รวมทั้งโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ กลไกลการออกฤทธิ์ของยา nicergoline เชื่อว่าช่วยเพิ่ม acetylcholine โดยการเพิ่มการหลั่งที่ cholinergic terminal และออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase ช่วยเพิ่มการดูดกลับของ noradrenaline และ dopamine บางส่วนในสมอง เพิ่มสัญญาณการกระตุ้น phosphoinositol pathway ซึ่งพบว่ามีการทำงานบกพร่องในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ และป้องกันไม่ให้เกิดการสะสมของ beta-amyloid ช่วยชะลอการลดของ nerve growth factor ซึ่งป้องกันการสูญเสียของ cholinergic neurons

มีการศึกษาทบทวนอย่างเป็นระบบเพื่อดูประสิทธิภาพของยา nicergoline ในผู้ป่วยสมองเสื่อม30โดยมีการรวบรวมการศึกษา 14 การศึกษามีผู้ป่วย 814 คนได้รับยา nicergoline จำนวน 405 คนและยาหลอก 409 คน โดยขนาดยา nicergoline ส่วนใหญ่ใช้ในขนาด 60 มิลลิกรัมต่อวัน ระยะเวลาในการรักษา 4 สัปดาห์ถึง 2 ปี ผลการศึกษาพบว่าในกลุ่มผู้ที่ได้รับยา nicergoline ลดปัญหาด้านพฤติกรรมได้ดีกว่ากลุ่มที่ได้ยาหลอก โดยมี therapeutic effect ของยา nicergoline ประมาณ 2 เดือนและผลนั้นยังคงต่อเนื่องไปอีกเป็นเวลา 6 เดือน นอกจากนี้มีหลายการศึกษาที่ใช้เครื่องมือวัดอย่างอื่นแต่ผลการศึกษามีแนวโน้มได้ประโยชน์ในกลุ่มผู้ที่ได้รับยา nicergoline มากกว่ายาหลอกแต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ ในด้าน cognition พบว่าการประเมินโดยใช้ MMSE ในผู้ป่วยที่ได้รับยา nicergoline ได้ผลดีกว่ายาหลอก และการประเมินโดยใช้ ADAS-Cog ก็ให้ผลดีกว่ายาหลอกเช่นกันแต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ การประเมินด้าน clinical global impression พบว่ากลุ่มที่ได้รับยา nicergoline ให้ผลไม่ต่างจากกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ส่วนการศึกษาด้านอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยาพบว่าไม่แตกต่างกันทั้งสองกลุ่ม ดังนั้นจากการศึกษานี้จะเห็นได้ว่ายา nicergoline มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคสมองเสื่อมโดยให้ประโยชน์ในด้านพฤติกรรม ความจำและการตัดสินใจ และมีความปลอดภัยในการใช้ยา นอกจากนี้ยังมีการศึกษาทบทวนการใช้ยา nicergoline ในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมที่มาจากหลายสาเหตุ 31พบว่ามีผู้ป่วยร้อยละ 89 ที่ได้ประโยชน์ในการเพิ่มความจำและด้านพฤติกรรม ซึ่งระยะเวลาที่ได้ประโยชน์เริ่มต้นที่ 2 เดือนและสามารถคงอยู่ได้ถึง 12 เดือน

การศึกษาของยา nicergoline ในโรคหลอดเลือดสมอง พบว่ามีการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม ทำการศึกษาโดยใช้ยา nicergoline ในขนาด 60 มิลลิกรัมต่อวันในผู้ป่วยเวชศาสตร์ฟื้นฟูที่เป็นโรคหลอดเลือดสมองตีบเฉียบพลันหรือเรื้อรัง32 ทำการประเมินที่เวลา 6 เดือนพบว่ายา nicergoline สามารถลดอาการของความจำบกพร่องในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองได้ นอกจากนี้ยังทำให้อาการอ่อนแรงดีขึ้นอีกด้วย ต่อมามีการศึกษาทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมโดยใช้ยา nicergoline ขนาด 60 มิลลิกรัมต่อวันเช่นกัน ทำการศึกษาเป็นเวลา 12 สัปดาห์ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองที่มีภาวะอ่อนแรงครึ่งซีก 48 คน พบว่าสามารถทำให้อาการอ่อนแรงดีขึ้นเช่นกัน33 นอกจากนี้ยังมีการศึกษาในผู้ป่วยที่มีภาวะแทรกซ้อนหลังการเกิดโรคหลอดเลือดสมองจำนวน 87 คน โดยใช้ยา nicergoline ในขนาด 15 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 8 สัปดาห์ พบว่าผู้ป่วยมีอาการด้านพฤติกรรมและการตัดสินใจดีขึ้นเมื่อเทียบกับยาหลอก34

สำหรับยา nicergoline ในประเทศไทยมีข้อบ่งใช้ที่ขึ้นทะเบียนในประเทศไทยคือ ใช้ในอาการผิดปกติของหลอดเลือดทั้งในสมองและอวัยวะส่วนปลายที่เกิดขึ้นอย่างเฉียบพลันและเรื้อรัง ซึ่งมีอาการความจำและสมาธิบกพร่อง วิงเวียน อารมณ์หดหู่ ขาดความสนใจในตัวเอง วงจรการหลับตื่นผิดปกติ การไม่ทราบสถานที่และเวลา มีเสียงดังในหู การมองเห็นไม่ชัดเจน สมรรถภาพในการทำงานลดลง ปวดศีรษะ และอ่อนเปลี้ย อาการผิดปกติของหลอดเลือดแดงอวัยวะแขนขา Raynaud’s Syndrome อาการผิดปกติที่เกิดจากการไหลเวียนของเลือดส่วนปลาย อาการปวดศีรษะในคนไข้สูงอายุที่เป็นโรคหลอดเลือดแดงแข็งตัว ส่วนข้อบ่งใช้ในประเทศสหรัฐอเมริกาเมื่อค้น จากฐานข้อมูล Micromedex ในหัวข้อ therapeutic use35พบว่าข้อบ่งใช้ดังกล่าวยังไม่ได้รับการอนุมัติจาก US FDA เนื่องจากพบว่ามีประสิทธิผลไม่ชัดเจน และมีคำแนะนำว่าจัดเป็นยาที่ไม่มีประโยชน์และไม่ควรใช้

บทสรุป
ยากลุ่ม nootropic drugs เป็นกลุ่มยาที่มีการศึกษาในด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยน้อยเมื่อเรียบเทียบกับยากลุ่มอื่น ดังนั้นการเลือกใช้ยาในกลุ่มนี้จึงควรเลือกใช้เมื่อมีข้อบ่งใช้ที่จำเป็นหรือตามข้อบ่งใช้ที่ได้รับการรับรองเท่านั้น ดังตารางที่ 2

สิ่งสำคัญที่ควรคำนึงคือการเทียบระหว่างประโยชน์และความเสี่ยงที่ผู้ป่วยจะได้รับจากการใช้ยา เนื่องจากยาบางชนิด เช่น pyritinol มีรายงานการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรง โดยสามารถทำให้เกิดตับอ่อนอักเสบได้ หรือความเสี่ยงในการเกิดปฏิกิริยาระหว่างยา เช่น สารสกัดจากใบแปะก๊วย หรือสารสกัดปรับมาตรฐานจาก ginkgo biloba ก็มีผลทำให้ลดระดับ fibrinogen ในเลือด ทำให้เสริมฤทธิ์ยาในกลุ่มต้านการแข็งตัวของเลือดและยาต้านเกร็ดเลือด ทำให้เกิดภาวะเลือดออกได้ง่ายขึ้น นอกจากนี้เมื่อเลือกใช้ยากลุ่มนี้แก่ผู้ป่วยแล้ว หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อยาก็ควรหยุดใช้ ไม่ควรใช้ยาอย่างต่อเนื่องยาวนานเพราะยาเหล่านี้มีราคาแพง และจัดเป็นยานอกบัญชียาหลักแห่งชาติ และเป็นที่น่าสังเกตุว่ายาเหล่านี้มีจำหน่ายในร้านยาแผนปัจจุบัน เนื่องจากตามกฎหมายจัดเป็นยาอันตราย จึงสามารถจ่ายได้โดยเภสัชกร ดังนั้นประชาชนทั่วไปจึงสามารถเข้าถึงยากลุ่มนี้ได้ง่าย ความรู้ความเข้าใจในการเลือกใช้ยา nootropic drugs จึงเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับบุคลากรทางการแพทย์เพื่อให้ประชาชนทั่วไปและผู้ป่วยได้ใช้ยาอย่างถูกต้องและเหมาะสมต่อไป

เอกสารอ้างอิง
1.    Lanni C, Lenzken SC, Pascale A.Cognition enhancers between treating and doping the mind. Pharmacol Res 2008;57: 196-213.
2.    สมศักดิ์เทียมเก่า. Nootropic drugs. จุลสารสมาคมประสาทวิทยาศาสตร์ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ 2548;6,4:8-12.
3.    สุภิญญา ตันตาปกุล, สมศักดิ์ เทียมเก่า.การใช้ยาบำรุงสมองในผู้ป่วยโรคสมองเสื่อม. วารสารประสาทวิทยาศาสตร์ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ 2552;4, 3 : 89-93.
4.    Toledo J, Pisa H, Marchese M.Clinical evaluation of cinnarizine in patients with cerebral circulatory deficiency. Arzneimittelforshung 1972; 22: 448-55.
5.    Pacheco de Silva A, Landi de Almedia AM. Double blind comparative study of cinnarizineand buflomedil in patients suffering from cerebrovascular insufficiency.Angiology1981 ;32:728-32.
6.     Martí-Massó J, Poza JJ. Cinnarizine-Induced Parkinsonism: ten years later. Mov Disord 1998;13:453-6.
7.    Holmes B, Brogden RN, Heel RC,et al. Flunarizine: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1984;27:6-44.
8.    BittonJY, Sauerwein HC, Weiss SK, et al. A randomized controlled trial of flunarizine as add-on therapy and effect on cognitive outcome in children with infantile spasms. Epilepsia 2012 ;53:1570- 6.
9.    Lee YS, Yoon BW, Roh JK. Neuroprotective effects of lamotrigine enhanced by flunarizine in gerbil global ischemia. Neurosci Lett  1999  ;265:215-7.
10.    Teive HA, Troiano AR, Germiniani FM, et al. Flunarizine and cinnarizine-induced parkinsonism: a historical and clinical analysis.Parkinsonism Relat Disord2004 ;10:243-5.
11.    Hindmarch I, Coleston DM, Kerr JS. Psychopharmacological effects of pyritinol in normal volunteers. Neuropsychobiology 1990-1991;24:159-64.
12.    Fischhof P, Saletu B, Rüther E, et al. Therapeutic efficacy of pyritinol in patients with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT) and multi-infarct dementia (MID). Neuropsychobiology 1992; 26: 65–70.
13.    Straumann A, Bauer M, Pichler WJ,et al. Acute pancreatitis due to pyritinol: Animmune-mediated phenomenon. Gastroenterology 1998 ;115:452-4.
14.    Hsu CY, Norris JW, Hogan EL, et al.Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial. Stroke 1988;19(6):716–22
15.    Chan YW, Kay CS.Pentoxifylline in the treatment of acute ischaemic stroke - a reappraisal in Chinese stroke patients. Clin Exp Neurol 1993; 30: 110-6.
16.    Bath PMW, Bath FJ, Asplund K. Pentoxifylline, propentofylline and pentifyllineinacute ischaemic stroke.Cochrane Database Syst Rev  2004;3:CD000162.
17.    European pentoxifylline multi-infarct dementia study. Eur Neurol 1996;36:315-21.
18.    Sha MC, Callahan CM. The efficacy of pentoxifylline in the tre¬atment of vascular dementia: a systematic review. Alz Dis Ass Disord 2003;17:46-54.
19.    Thompson T II, Filley C, Mitchell W, et al. Lack of efficacy of hydergine in patients with Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1990; 323: 445–8.
20.    Thienhaus O, Wheeler B, Simon S, et al. A controlled double-blind study of high-dose dihydroergotoxine mesylate (hydergine) in mild dementia. J Am Geriatr Soc 1987; 35: 219–23.
21.    Olin J, Schneider L, Novit A,et al. Hydergine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000359.
22.    Schneider L, Olin JT, Novit A, et al. Hyderginefor dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009.
23.    Lawrence Review of Natural Products. Ginkgo Biloba. Facts and Comparisons, St. Louis 1998.
24.    Le Bars PL, Katz MM, Berman N, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb Study Group. JAMA 1997; 278:132.
25.    Birks J, Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD003120.
26.    DeKosky ST, Williamson JD, Fitzpatrick AL, et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300:2253.
27.    Weinmann S, Roll S, Schwarzbach C, et al. Effects of Ginkgo biloba in dementia: systematic review and meta-analysis.BMC Geriatrics 2010;10:14.
28.    Vellas B, Coley N, Ousset PJ,  et al (GuidAge Study Group). Long-term use of standardised ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a randomized placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2012; 11: 851–9.
29.    Solomon PR, Adams F, Silver A, et al. Ginkgo for memory enhancement: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:835.
30.    Fioravanti M, Flicker L. Efficacy of nicergoline in dementia and other age associated forms of cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2008
31.    Winblad B, Fioravanti M, Dolezal T, et al. Therapeutic use of nicergoline. Clin Drug Invest 2008; 28 : 533-52.
32.    Elwan O, Helmy AA, Tamawy ME, et al. Ergoloids and ischaemic strokes; efficacy and mechanism of action. J Int Med Res 1995 ; 23 : 154-66.
33.    Zylberman MR, Fontana M, Dolce G. Effects of nicergoline on learning, mood and behaviour in hemiplegic patients undergoing rehabilitation. In: Kugler J, Agnoli A, editors. Ergot alkaloids and aging brain: an update on nicergoline. Amsterdam: Excerpta Medica, 1988: 57-63
34.    Katsumata T, Katayama Y. Treatment by medicine which improves cerebral circulation and metabolism. Nippon Rinsho 2006 ; 64 (Suppl 8): 81-4.
35.    MICROMEDEX®2.0. [Database on the internet]. Colorado: Thomson Reuters (Healthcare); c 1974-2012 Available from: http://www.thomsonhc.com. Subscription required to view.