Isotretinoin กับความสัมพันธ์ในการเกิด Hepatotoxic

เมื่อกินวิตามินเอเข้าสู่ร่างกาย วิตามินเอจะไปสะสมที่ตับ และหากมีการสะสมของวิตามินเอสูง ก็อาจนำไปสู่ความผิดปกติที่เรียกว่าภาวะ hypervitaminosis A เนื่องจาก isotretinoin เป็น vitamin A (Retinol) analog. ดังนั้น อาการข้างเคียงจะคล้ายกับกลุ่มอาการ hypervitaminosis A ซึ่งอาการข้างเคียงที่ทั่วไป ได้แก่ ริมฝีปากอักเสบ (cheilitis) ผิวหนังแห้ง ผื่นคัน (pruritus) ตาแห้ง ตาอักเสบ (conjuctivitis) อาการปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ (myalgias) เมื่อยหล้า (fatigue) ปวดกระดูก (arthralgia). ส่วนอาการข้างเคียงที่พบและรุนแรง ได้แก่ ตับอ่อนอักเสบ (pancretitis) ซึมเศร้า (depression) มีพฤติกรรมก้าวร้าวรุนแรง (aggressive และ violent behavior) และพิษต่อตับ (hepatotoxicity) เป็นต้น.

Retinoids จะผ่านเข้าสู่ตับในรูป estinyl ester และจะถูกเก็บใน Stellate cells และจะถูกหลั่งออกมาในรูปของ Retinol ซึ่งเป็นตัวที่จับที่ transthyretin มีรายงานพบว่าผู้ที่ใช้ isotretinoin ในการรักษา จำนวนร้อยละ 15 จะพบค่า serum transminase, GGT, LDH ที่เพิ่มขึ้น และค่าดังกล่าวจะกลับสู่ปกติภายใน 2-4 สัปดาห์ ถึงแม้จะยังใช้ยาอย่างต่อเนื่อง มีรายงานการพบภาวะ hepatitis ที่สัมพันธ์กับการใช้ isotretinoin อย่างมีนัยสำคัญ แต่จะพบภาวะดังกล่าวใน retinoids ตัวอื่นๆ ได้มากกว่า และมีรายงานการเสียชีวิตจากการเกิด hepatitis ดังกล่าวอีกด้วย.

พบรายงานการใช้ acitrein ทำให้ตับถูกทำลายในการรักษาโรคสะเก็ดเงิน ทำให้ตับถูกทำลาย โดยพบอาการดีซ่าน ปัสสาวะดำ และค่า AST ALT ALP และ bilirubin เพิ่มขึ้นหลังจากใช้ยานาน 3 เดือน. การตรวจชิ้นเนื้อตับพบ portal expansion, ductular proliferation และ mixed inflammatory infiltrate. นอกจากนี้ ยังพบจุด cholanggiolitis การเน่าตายของ biliarytype piecemeal, mild cholestasis และมีการเริ่มสร้าง fibrosis เกิดขึ้น.

หลังหยุดยา 2 เดือนอาการและค่าเอนไซม์ลดลงเป็นปกติ และหลังจากหยุดยาได้ 7 เดือน ผลการตรวจชิ้นเนื้อตับครั้งที่สองพบ cholestasis ร่วมกับการอักเสบที่ lobular โดยพบ apoptotic bodies กระจายทั่วไป และ Kupffer cells ร่วมกับ foamy degeneration และเริ่มมี fibrosis ขยายเพิ่มขึ้น.
การรักษา palmoplantar psoriasis ขั้นรุนแรงด้วย etretinate พบว่าค่าการทำงานของตับเริ่มผิดปกติหลังการได้รับยาเป็นเวลา 12 สัปดาห์ จากนั้นหยุดการให้ยาดังกล่าวระดับเอนไซม์ตับลดลง แต่ค่าชีวเคมีบางชนิดยังคงสูงอยู่แม้จะเลิกใช้ยาไปนานกว่า 5 ปี. การทำลายตับเรื้อรังในผู้ป่วยรายนี้ น่าจะเกี่ยวข้องจากยา etretinate.

สรุป
ยากลุ่ม retinoids มีผลข้างเคียงต่อตับได้หลายลักษณะ เช่น acute hepatitis, chronic active hepatitis, cholestasis, fibrosis และ cirrhosis ซึ่งอาจเกิดการสะสมของยาที่ตับ. ดังนั้น เพื่อความปลอดภัยในการใช้ยา retinoids จึงควรตรวจค่าการทำงานของตับก่อนการเลือกใช้ยาและติดตามค่าการทำงานของตับอย่างใกล้ชิดในระหว่างการใช้ยา และหากพบความผิดปกติของตับเกิดขึ้น ควรพิจารณาลดขนาดยา หรือหยุดยา ร่วมกับพิจารณาหาสาเหตุอื่นๆ ร่วมด้วย.

เอกสารอ้างอิง
1. Ellis NC, Krach JK. Use and complication of isotretinoin therapy. J Am Acad Dermatol 2001; 45:S150-7.
2. DRUGDEXา editorial staff. Isotretinoin. In: Drugdex drug evaluations. MICROMEDREXา Healthcare series : MICROMEDREX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [1/2004]).
3. Roenigk HH, et al. Effects of acitrein on the liver. J Am Acad Dermatol 1999; 41:584-8.
4. Katz IH, Waalen J, Leach EE. Acitrein in psoriasis : An overview of adverse effects. J Am Acad Dermatol 1999; 41:S7-12.
5. Kreiss C, et al. Severe cholestatic hepatitis in a patient taking acitretin. AJG 2002:775-7.
6. Calza L, Verucchi G, Attard L, Manfredi R, Chiodo F. Chronic hepatitis with diffuse steatosis and slight fibrosis related to etretinate therapy. Case Rep Clin Pract Rev 2005; 6:20-23.
7. Stern SR, Fitzgerald E, Ellis NC, Lowe N, Goldfarb TM, Baughman DR. The safety of etretinate as long-term therapy for psoriasis : Result of the etretinate follow-up study. J Am Acad Dermatol 1995; 33:44-52.

กฤติน บัณฑิตานุกูล ภ.บ.,
คทา บัณฑิตานุกูล ภ.บ., B.Sc. in Pharm, M.Pharm.
(Community pharmacy) Board Certified of Pharmacotherapy ประธานมูลนิธิเภสัชกรรมชุมชน