บทนำ
องค์การอนามัยโลก (WHO) ได้รายงานอุบัติการณ์ของโรคเบาหวานในปี พ.ศ. 2549 ว่ามีผู้ป่วยทั่วโลกสูงถึง 171 ล้านคน และคาดว่าในปี พ.ศ. 2573 จะเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า และยังพบว่ามีผู้เสียชีวิตจากภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากโรคเบาหวานประมาณ 3.2 ล้านคนต่อปี หรือมีผู้เสียชีวิต 6 คนต่อนาที และค่าใช้จ่ายในการรักษาโรคเบาหวานนับว่าค่อนข้างสูง.1 ลักษณะสำคัญของโรคเบาหวานชนิดที่ 2 คือ มีการตอบสนองต่ออินซูลินผิดปกติ เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลินทำให้ร่างกายไม่สามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้. ผู้ป่วยทุกรายมีการตอบสนองต่อผลของฮอร์โมน incretin น้อยลง (ฮอร์โมน incretin มีผลต่อเบต้าเซลล์ (beta cells)) ของตับอ่อนโดยกระตุ้นให้ทำการสร้างฮอร์โมนอินซูลินเพื่อทำหน้าที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด). ปัจจุบันการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 จำกัดอยู่ที่การรักษาด้วยอินซูลินที่เป็นยาฉีดเข้าใต้ผิวหนัง. ส่วนยาลดระดับน้ำตาลในเลือดที่ให้โดยการกิน ได้แก่ metformin และยากลุ่ม sulfonylureas รวมทั้งยากลุ่ม thiazolidinediones การรักษาโดยให้ยา ร่วมกันหลายชนิดทำได้ในกรณีที่ไม่สามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ด้วยยาเพียงชนิดเดียว. ปัญหาที่พบบ่อยของการรักษาด้วยยาที่มีในปัจจุบัน ได้แก่ยา sulfonylureas มักพบภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ และกลุ่ม thiazolidinediones (TZDs) ที่มีผลทำให้น้ำหนักตัวเพิ่ม. บทความนี้กล่าวถึงยาใหม่ที่ใช้รักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ชื่อ sitagliptin phosphate ซึ่งออกฤทธิ์ส่งเสริมระบบการทำงานของร่างกายตามปกติที่เรียกว่าระบบ incretin ซึ่งจะช่วย ควบคุมกลูโคสโดยจะมีผลต่อเบต้าเซลล์ในตับอ่อน. ยาจะทำงานผ่านกระบวนการต้าน dipeptidyl peptidase 4 (DPP-IV) เมื่อระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้นจนทำให้อินซูลินลดลงอันเนื่องมาจากการทำงาน ที่ผิดปกติของเบต้าเซลล์.
บทบาทหน้าที่ของอินซูลิน
อินซูลิน หลั่งมาจากเบต้าเซลล์ของตับอ่อน เพื่อเป็นการตอบสนองต่อระดับของกลูโคสในเลือดที่สูงขึ้น เมื่ออินซูลินจับกับตัวรับอินซูลิน (insulin receptor) แล้วจะกระตุ้นตัวขนส่งกลูโคส ชื่อว่า กลัต-4 (GLUT-4 glucose transporter) โดยตัวขนส่งกลูโคสชนิดนี้จะไปแทรกตัวอยู่ที่เซลล์เมมเบรน ของเซลล์ตับ เซลล์กล้ามเนื้อ และเซลล์ไขมัน เพื่อช่วยนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์. โรคเบาหวานเกิดจากการขาดอินซูลิน ระดับของอินซูลินลดลง หรือการตอบสนองของเซลล์ต่ออินซูลินลดลง เมื่อระดับน้ำตาลใน เลือดจะสูง แต่เซลล์ไม่สามารถนำกลูโคสเข้าสู่เซลล์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ทำให้ต้องใช้พลังงานจากแหล่งสะสม โดยกลัยโคเจนที่ตับจะถูกเปลี่ยนมาเป็นกลูโคส เพื่อนำไปใช้สร้างพลังงานให้แก่เซลล์ทั้งหมดของร่างกาย เมื่อกลัยโคเจนจากเซลล์ตับหมดไป จะมีการใช้กรดไขมันที่สะสมในเซลล์ไขมันและกรดอะมิโนที่สะสมในเซลล์กล้ามเนื้อมาเป็นพลังงานสร้างกลูโคส แต่ อาจก่อให้เกิดอาการแทรกซ้อน คือ เกิดภาวะเบต้าคีโต-แอซิโดซิส (ß-ketoacidosis) ที่ทำให้เสียชีวิตได้.2
การรักษาแบบ Incretin-based therapy
Incretin เป็นฮอร์โมนที่ได้มาจากทางเดินอาหาร มีฤทธิ์ insulinotropic คือสามารถกระตุ้น insulin secretion ได้จึงมีชื่อว่า incretin ได้แก่ glucogon-like peptide (GLP-1) และ Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) GLP-1 ออกฤทธิ์โดยจับกับตัวรับบนผิวเบต้าเซลล์ของตับอ่อน มีผลควบคุมระดับน้ำตาลโดยเพิ่มการหลั่งของอินซูลิน ทำให้เบต้าเซลล์กลับมาตอบสนองต่อกลูโคส ลดระดับของกลูคากอน ลดอัตราเร็วของการทำให้กระเพาะอาหารว่าง และลดความอยากอาหาร GLP-1 ถูกย่อยสลายได้อย่างรวดเร็วโดย dipeptidyl peptidase 4 (DPP-IV) รายละเอียดดังแสดงในภาพที่ 1.
ภาพที่ 1. บทบาทและหน้าที่ GLP-1 และการควบคุมสมดุลของกลูโคสโดย DPP-IV ผ่านทางการทำ
ให้ GLP-1 หมดฤทธิ์.
กลไกการออกฤทธิ์ของยา sitagliptin phosphate
Sitagliptin phosphate ออกฤทธิ์จำเพาะในการยับยั้ง DPP-IV ที่ใช้สำหรับรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 จะทำให้ระดับฮอร์โมนกลุ่ม incretin 2 ชนิด คือ glucagon-like peptide-1 (GLP-1) และ glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) เพิ่มขึ้นในเลือด ซึ่งฮอร์โมน incretin มีหน้าที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด โดยเพิ่มการหลั่งอินซูลินจากเบต้าเซลล์ ของตับอ่อน และลดการหลั่งกลูคากอนจากแอลฟ่าเซลล์ของตับอ่อน sitagliptin phosphate ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา ให้ใช้เป็นยาเดี่ยว (monotherapy) หรือเป็นยาเสริมในการรักษาร่วมกับยาอื่นอีก 2 ชนิด ซึ่งได้แก่ metformin หรือ TZDs เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ยังไม่สามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ดีพอด้วยการควบคุมอาหารและการออกกำลังกาย ขนาดที่ได้รับการรับรองคือ 100 มก. กินวันละครั้ง.
ผลการศึกษาทางคลินิก
Monotherapy trials : Aschner และคณะ (พ.ศ. 2549) ศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการใช้ยา sitagliptin วันละครั้งเป็นยาเดี่ยว พบว่าการใช้ sitagliptin เดี่ยวๆ ขนาด 100 มก. และ 200 มก.วันละครั้ง เป็นเวลา 24 สัปดาห์ สามารถลด HbA1c, fasting plasma glucose, postprandial glucose และน้ำหนักตัวโดยเฉลี่ยลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก อีกทั้งยังเพิ่มการทำงานของเบต้าเซลล์. แต่การให้ยาในขนาดที่ต่างกัน พบว่าให้ผลการรักษาในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดไม่แตกต่างกัน ส่วนอัตราการเกิดภาวะระดับน้ำตาลในเลือดต่ำ คล้ายคลึงกับกลุ่มที่ใช้ยาหลอก ผู้ป่วยจึงสามารถทนต่อยาได้ดี.6
Combination therapy trials : จากการศึกษาของ Charbonnel และคณะ (พ.ศ. 2549)7 เป็นระยะเวลา 24 สัปดาห์ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ไม่สามารถควบคุมระดับน้ำตาลได้ดีพอด้วยการใช้ metformin (ขนาดมากกว่า 1500 มก./วัน) หรือ pioglitazone (30 หรือ 45 มก./วัน) เพียงอย่างเดียว Rosenstock และคณะ (พ.ศ. 2549)8 พบว่าเมื่อเสริมยา sitagliptin (ขนาด 100 มก./วัน) ร่วมกับยาทั้ง 2 ชนิดที่กล่าวมา แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างที่สำคัญของระดับ HbA1c ที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยในกลุ่มที่ได้รับยา sitagliptin ร่วมกับยา metformin และ pioglitazone ซึ่งผู้ป่วยมี mean baseline HbA1c อยู่ที่ร้อยละ 8 และร้อยละ 8.1 พบว่ามีการลดลงของ mean HbA1c ร้อยละ 0.657 และร้อยละ 0.78 ในกลุ่มที่รักษาเสริมกับ metformin และ pioglitazone ตามลำดับ.
ในผู้ป่วยจำนวนร้อยละ 47 ที่ได้รับยา sitagliptin ร่วมกับยา metformin เปรียบเทียบกับผู้ป่วยจำนวนร้อยละ 18.3 ที่ได้รับเฉพาะยา metformin พบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา sitagliptin ร่วมกับยา metformin ซึ่งมีผู้ป่วยจำนวนมากกว่า 2 เท่า เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับเฉพาะยา metformin นั้นบรรลุเป้าหมายในการลดระดับ HbA1C ลงน้อยกว่าร้อยละ 7 อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ.7 ส่วนในการรักษาร่วมกับยา pioglitazone นั้น ร้อยละ 45.4 ของผู้ป่วยที่ใช้ยา sitagliptin ร่วมกับ pioglitazone ในการรักษาสามารถบรรลุเป้าหมายในการลดระดับ HbA1C ลงต่ำกว่าร้อยละ 7 เมื่อเทียบกับผู้ป่วยร้อยละ 23 ซึ่งยังคงใช้เฉพาะยา pioglitazone เพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ.8
ปฏิกิริยาต่อกันของยา
พบว่ายา sitagliptin ไม่มีผลต่อเภสัชจลน- ศาสตร์ของยา metformin, sulfonylurea (glyburide, glipizide, tolbutamide, glimepiride) thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone), simvastatin, warfarin และยาคุมกำเนิดชนิดกิน. ส่วนการให้ยา sitagliptin ร่วมกับยา digoxin ส่งผลให้ระดับยา digoxin สูงสุดในเลือดเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ผู้ป่วยควรได้รับการติดตามอย่างเหมาะสม.9
อาการข้างเคียง
โดยทั่วไป ผู้ที่กินยา sitagliptin สามารถทนต่อยาได้ดี. อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้แก่ ภาวะระดับน้ำตาลในเลือดต่ำ (ร้อยละ 1.2) ในระบบทางเดินอาหาร อาการที่พบคือปวดท้อง (ร้อยละ 2.3) คลื่นไส้ (ร้อยละ 1.4) อาเจียน (ร้อยละ 0.8) และท้องเสีย (ร้อยละ 3).9
บทสรุป
ยา sitagliptin phosphate มีประสิทธิภาพ ในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โดยใช้เป็นยาเดี่ยวหรือให้ร่วมกับ metformin หรือยากลุ่ม thiazolidinediones เพื่อช่วยควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดของผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ได้รับยาขนานใดขนานหนึ่งร่วมกับการควบคุมอาหารและการออกกำลังกายแล้วยังควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ไม่ดีพอ โดยใช้ขนาด 100 มก.วันละครั้ง สามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตลอด 24 ชั่วโมง มีการออกฤทธิ์แตกต่างจากยาเบาหวานกลุ่มอื่นๆ คือ ออกฤทธิ์เลียนแบบการทำงานของร่างกายโดยกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน และยับยั้งการหลั่งกลูคากอนเฉพาะเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดสูง ส่งผลให้มีประสิทธิภาพในการลดระดับน้ำตาลในเลือดทั้ง fasting plasma glucose (FPG) postprandial plasma glucose (PPG) และทำให้ HbA1c ลดลง จะหยุดทำงานอัตโนมัติเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดกลับสู่ระดับปกติ ซึ่งเป็นการช่วยเสริมการรักษาที่มีอยู่ทำให้การรักษามีประสิทธิภาพมากขึ้น. อย่างไรก็ตาม คงต้องมีการติดตามผลระยะยาวของยากลุ่มนี้ต่อไปอีกในอนาคต โดยเฉพาะข้อมูลด้านการรับรองความปลอดภัยในผู้ป่วยโรคไต โรคตับ และโรคหัวใจล้มเหลว.10,11
เอกสารอ้างอิง
1. Anonymous. World Health Organization, Diabetes Programme. Facts and Figures. Available at http://www.who.int/diabetes/facts/en/(Septenber [2] 2006).
2. Wiley RA. Insulin and oral hypoglycemic drug. In : Williams DA, Lemke TL, ed. Foyes Principle of Medicinal Chemistry. 5th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2002;629-52.
3. Sarabu R. Tilley J. Recent Advances in therapeutic Approaches to Type 2 Diabetes. Ann Rep Med Chem 2005;40:167-81.
4. Product Information : JANUVIA (TM) oral tablets, sitaglibtin oral tablets. NewJersey : Merck & Co, 2007.
5. Klasco RK, ed. Drugdex® System (electronic version). Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at http://www.thomson.com [3] (cited : 11/6/2007)
6. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sanchez M. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitaglibtin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:2692-7.
7. Charbonnel, B, Karasik A, Liu J. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitaglibtin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006;29:2638-43.
8. Rosenstock J, et al. Efficary and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitaglibtin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes : a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2006;28:1556-68.
9. Product information : Galvus®, sitaglibtin oral tablets. Nurnbery : Novartis Pharma, 2007.
10. Levetan C. Oral antidiabetic agents in type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2007 Apr;23(4):945-52.
11. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes : systematic review and meta-analysis. JAMA 2007 Jul 11:298(2):194-206.
ธีระ ฤทธิรอด ภ.บ., Ph.D., รองศาสตราจารย์ คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น;
จินตวี ไชยชุน ภ.บ., ศูนย์หัวใจสิริกิตติ์ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ มหาวิทยาลัยขอนแก่น;
สุภาพร น้อยเมล์ ภ.บ., ศูนย์หัวใจสิริกิตติ์ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ มหาวิทยาลัยขอนแกน;
ญาณิน ขมะณะรงค์ ภ.บ. ศูนย์หัวใจสิริกิตติ์ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ มหาวิทยาลัยขอนแก่น;